曾經(jīng)，萬古霉素被稱為人類抗擊革蘭陽性菌的“最后防線”。如今，萬古霉素耐藥日益嚴(yán)重，這道防線有被突破的危險(xiǎn)。減少使用減緩耐藥，日益迫切。

2014年，美國國家兒童醫(yī)院實(shí)施了新生兒抗菌藥物管理計(jì)劃（NEO-ASP），建議對無耐甲氧西林金黃色葡萄球菌定植或感染史的遲發(fā)性膿毒癥嬰兒，使用萘夫西林進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。2022年5月，美國學(xué)者發(fā)表在《Pediatrics》的一項(xiàng)研究，對這一舉措的安全性和有效性進(jìn)行了回顧性分析。

20世紀(jì)80年代，得益于醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，極低出生體重兒有了存活的機(jī)會(huì)，然而NICU內(nèi)的早產(chǎn)兒仍然面臨遲發(fā)性膿毒癥的威脅，凝固酶陰性葡萄球菌（CoNS）為主要病原體。由于大多數(shù)CoNS菌株對β-內(nèi)酰胺類抗生素（包括耐青霉素酶青霉素類藥物）耐藥，所以萬古霉素聯(lián)合氨基糖苷類為NICU疑似遲發(fā)性膿毒癥的首選藥物。

隨著萬古霉素在美國和全球使用的日益廣泛，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和屎腸球菌的定植和感染開始對萬古霉素耐藥。萬古霉素耐藥腸球菌的暴發(fā)以及不斷報(bào)告NICU中耐甲氧西林CoNS對萬古霉素敏感性降低，減少萬古霉素使用日益緊迫。

從2014年開始，在美國俄亥俄州哥倫布的美國國家兒童醫(yī)院，NEO-ASP團(tuán)隊(duì)建議使用萘夫西林代替萬古霉素，聯(lián)合慶大霉素，經(jīng)驗(yàn)性治療無MRSA定植或感染病史的疑似遲發(fā)性膿毒癥嬰兒。

發(fā)表在《Pediatrics》的該研究，報(bào)告了依據(jù)該推薦的臨床經(jīng)驗(yàn)并評估其安全性，假設(shè)可以在NICU中安全地減少萬古霉素的使用。

回顧性分析了實(shí)施減少萬古霉素使用指南之前（2013年1月～2014年5月）和之后（2017年1月～2019年3月），所有在3個(gè)NICUs接受萘夫西林或萬古霉素經(jīng)驗(yàn)性治療的疑似遲發(fā)性膿毒癥嬰兒。

安全性測量指標(biāo)包括血培養(yǎng)陽性的持續(xù)時(shí)間、停止抗生素治療后14天內(nèi)相同病原體感染復(fù)發(fā)率、死亡率。

在366名疑似遲發(fā)性膿毒癥而首次接受抗生素的嬰兒中，在指南實(shí)施前和后，分別有84%（95/113）和25%（62/253）接受了萬古霉素經(jīng)驗(yàn)治療，即降低了70%。萘夫西林的使用增加了368%。指南實(shí)施前和后血培養(yǎng)陽性的持續(xù)時(shí)間沒有差異。

2名嬰兒由于同一感染復(fù)發(fā)，在停止初始治療后14天內(nèi)重新開始抗生素治療；兩人都接受了萬古霉素經(jīng)驗(yàn)性治療。

總體院內(nèi)死亡率為10%，在實(shí)施萬古霉素減少指南之前（9%）和之后（10%）沒有差異（比值比[OR]，0.97）。

因此，在無耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MSSA）感染或定植史的NICU遲發(fā)性膿毒癥嬰兒中，萘夫西林可安全替代萬古霉素用于經(jīng)驗(yàn)性治療。

這項(xiàng)對美國國家兒童醫(yī)院3個(gè)NICU的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，盡管CoNS是最常見的病原體，但由多學(xué)科NEO-ASP委員會(huì)牽頭的減少萬古霉素使用指南的實(shí)施，使得萬古霉素的使用安全且持續(xù)減少。在停用抗生素后14天內(nèi)，經(jīng)驗(yàn)性使用萘夫西林與重新開始抗生素治療無關(guān)，也不會(huì)導(dǎo)致總體或感染相關(guān)院內(nèi)死亡率升高。此外，其不影響細(xì)菌血培養(yǎng)陽性的持續(xù)時(shí)間。

由于CoNS仍然是最常見的血流病原體，所以常推薦萬古霉素聯(lián)合氨基糖苷類藥物用于遲發(fā)性膿毒癥的經(jīng)驗(yàn)性治療。因擔(dān)心革蘭氏陽性菌中萬古霉素耐藥的惡化以及最小化潛在毒性的需求，呼吁合理使用萬古霉素。因CoNS對其他藥物幾乎普遍耐藥，包括耐β-內(nèi)酰胺酶青霉素類藥物，如萘夫西林，努力減少萬古霉素經(jīng)驗(yàn)性使用阻力重重。

北美、南美和歐洲開展的研究表明，減少萬古霉素使用是安全的，并且不會(huì)改變死亡率、菌血癥持續(xù)時(shí)間或遲發(fā)性膿毒癥引起的并發(fā)癥。然而，與當(dāng)前研究不同，Ericson等發(fā)現(xiàn)，延遲接受萬古霉素的嬰兒CoNS菌血癥的中位持續(xù)時(shí)間延長了1天。然而，經(jīng)驗(yàn)性萬古霉素治療與生存率提高無關(guān)。

CoNS菌血癥即使為暴發(fā)性，也很少見，在通過血液培養(yǎng)及時(shí)識(shí)別這些微生物，可以在膿毒癥評估24小時(shí)內(nèi)合理進(jìn)行萬古霉素治療。

NICU中大多數(shù)抗生素的使用是經(jīng)驗(yàn)性治療。因此，減少萬古霉素總體使用量的策略在于針對性地開始治療，當(dāng)培養(yǎng)沒有發(fā)現(xiàn)僅對萬古霉素敏感的病原體時(shí)，要停止初始治療。

與CoNS引起的感染相比，MRSA引起的感染死亡率較高。因此，研究者對NICU中的MRSA進(jìn)行了監(jiān)測，并對MRSA定植或感染的嬰兒使用萬古霉素經(jīng)驗(yàn)性治療。

與其他研究報(bào)告一致，本研究發(fā)現(xiàn)，在美國NICU中，MSSA已比MRSA更為流行，鑒于優(yōu)化MSSA的治療以及最小化潛在腎毒性和耳毒性，與萬古霉素相比，萘夫西林是更適的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。此外，極低出生體重兒和兒童過去暴露于萬古霉素，與革蘭氏陰性桿菌血流感染相關(guān)。

在NICU中謹(jǐn)慎和合理地使用萬古霉素，仍是全球公共衛(wèi)生的當(dāng)務(wù)之急。

（選題審校：程吟楚  編輯：丁好奇）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

Pediatrics. 2022 May 1;149(5):e2021052360.

Safety and Efficacy of Nafcillin for Empiric Therapy of Late-Onset Sepsis in the NICU

https://pubmed.ncbi.nlm./35380005/