帕金森病是以運動和非運動癥狀為特征的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織專家預(yù)測，到2030年，我國帕金森病患者將達到500萬人左右。然而嚴峻的是，帕金森病至今尚無根治的方法，只能通過藥物或手術(shù)針對癥狀進行控制。作為一種高致殘且嚴重影響生活質(zhì)量的疾病，帕金森病目前存在大量未滿足的醫(yī)療需求。

研究人員在帕金森病治療領(lǐng)域取得突破性進展的同時，曾多次嘗試疾病修飾治療，但尚未取得顯著成功。研究者在帕金森病治療領(lǐng)域的嘗試為什么屢次失??？在治療這種困擾全球上千萬患者的退行性疾病方面，未來存在哪些突破口？在本文中，我們考察了目前帕金森病治療領(lǐng)域的進展和痛點，以及潛在突破口。

以往，研究人員在帕金森病的治療領(lǐng)域曾做出多種嘗試：

司來吉蘭（Selegiline）是一種單胺氧化酶（MAO）抑制劑，可增強多巴胺的作用。該藥物看起來很有前景，因為患者在經(jīng)過數(shù)周的排藥后仍顯示出司來吉蘭的治療效果。但研究人員最終得出結(jié)論，他們觀察到的是癥狀的緩解效果，而非實際的疾病修飾作用。

艾塞那肽（Exenatide）是一種被批準用于治療II型糖尿病的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑，被認為是保護神經(jīng)元和增強神經(jīng)可塑性的潛在藥物。一項針對該藥物的小型研究達到了其主要終點，但結(jié)果的不一致性引發(fā)了人們對于是否存在確實的疾病修飾作用的質(zhì)疑。研究人員仍在對相關(guān)治療方法進行深入研究。

左旋多巴（Levodopa）用于治療帕金森病已有超過50年的歷史，其在疾病修飾作用方面的潛在效果也得到了研究。一些患者在長期停用左旋多巴后仍顯示出持續(xù)治療效果。另一項被稱為LEAP（左旋多巴用于早期帕金森治療）的研究已取得一定進展，可能會對該藥物的潛在應(yīng)用前景提供有價值的數(shù)據(jù)。

為什么研究者以往在帕金森病治療領(lǐng)域的嘗試屢次失?。恐饕蛑辉谟?，帕金森病并非是一種單病因疾病，而人們普遍沒有充分認識到這一點?；颊叩谋硇秃突蛐彤愘|(zhì)性意味著“一刀切”式治療方法不可行，許多帕金森病的臨床前模型并不完全適用于人類疾病。因此，潛在疾病修飾療法的早期開發(fā)可能從一開始就存在缺陷。

臨床試驗的一個常見問題是，每項研究的靶點有多少，以及是否確定了準確劑量。在識別能夠?qū)崟r追蹤帕金森病的生物標志物方面還需要進行更深入的研究工作，這有助于研究人員認識到生物標志物在與靶點相互作用，并且與所采用療法的作用無關(guān)。此外，有研究者提出，以往研究中被歸類為早期疾病的部分患者可能存在廣泛的神經(jīng)退行性變癥狀。同樣的挑戰(zhàn)也常成為阿爾茨海默病研究的阻礙。

目前得到較多研究的疾病修飾作用機制與α-突觸核蛋白（alpha-synuclein）有關(guān)，這是因為該機制已被證實關(guān)系到帕金森病的病理學。如果這種突觸核蛋白不發(fā)揮作用，則會導(dǎo)致神經(jīng)元無法產(chǎn)生多巴胺——這是帕金森病的主要病理生理機制。

此外研究界還在探索的其他治療策略包括：針對α-突觸核蛋白毒性制劑的單克隆抗體的研究方向；抑制蛋白質(zhì)錯誤折疊的小分子抑制劑研究；使用非受體酪氨酸激酶抑制氧化應(yīng)激的c-Abl抑制劑等。

另一個值得關(guān)注的研究方向是基因干細胞療法，該方法通過修復(fù)和/或補充黑質(zhì)（SN）神經(jīng)元，達到恢復(fù)多巴胺生成的效果。

此外，還有一些更為冷門的研究方向，如尼古丁對帕金森病的潛在作用研究。研究者發(fā)現(xiàn)，吸煙越多的患者得帕金森病的概率竟然越小；同時，相較于一般帕金森病患者，有吸煙習慣的帕金森病患者病情進展也更緩慢。