作為EGFR 基因敏感突變患者全程管理的重要環(huán)節(jié)，EGFR-TKI 耐藥后的治療對(duì)近期緩解乃至總生存均有著切實(shí)的影響。由于沒有明確標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，臨床醫(yī)生往往會(huì)陷入“選擇性障礙”。近年來，獲得性耐藥機(jī)制及個(gè)體化治療的相關(guān)研究不斷推陳出新，為臨床實(shí)踐的規(guī)范化提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。針對(duì)這一熱點(diǎn)問題，我們參照劉曉晴教授團(tuán)隊(duì)最早于2011 年CSCO 大會(huì)中提出的理想與現(xiàn)實(shí)治療理念進(jìn)行梳理并匯總?cè)缦隆?/p>

專家共識(shí)建議對(duì)EGFR-TKI 獲得性耐藥的突變型肺癌，再次活檢以明確耐藥的具體機(jī)制?，F(xiàn)有研究顯示EGFR-TKI 耐藥大致可分為4 類：①出現(xiàn)耐藥突變，如T790M 突變；②旁路激活，如c-MET 擴(kuò)增；③表型改變，如腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）；④下游信號(hào)通路激活，如BIM 的多態(tài)性導(dǎo)致EGFR-TKI 的原發(fā)耐藥，通過MAPK1 擴(kuò)增直接激活下游增殖信號(hào)通路產(chǎn)生EGFR-TKI 的獲得性耐藥。

        50%的耐藥機(jī)制是EGFR20號(hào)外顯子第790 位點(diǎn)上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代（T790M），從而改變ATP 的親和性，導(dǎo)致EGFR TKI 不能有效阻斷信號(hào)通路而產(chǎn)生耐藥。也有一些研究認(rèn)為T790M 突變具有選擇性，經(jīng)TKI 治療敏感的克隆被殺滅，而含有T790M 突變的耐藥克隆得以保留下來產(chǎn)生耐藥。

• AZD9291 是第三代、不可逆的選擇性EGFR-TKI。2015 年NEJ雜志一項(xiàng)I 期臨床研究結(jié)果，127例可評(píng)價(jià)療效的T790M 陽性患者中，RR 為61%，中位PFS 9.6個(gè)月。顯著優(yōu)于T790M 野生型患者的RR 21%，PFS 2.8 個(gè)月。該研究提示AZD9291 對(duì)EGFRTKI耐藥的患者具有高度的選擇性與療效，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)該藥上市，作為一代TKI 藥物耐藥后治療。

• 另一種第三代藥物是ro?ciletinib（CO-1686），130 例入組患者中，T790M 陽性的患者ORR 為59%，顯著優(yōu)于T790M 野生型的29%。中位PFS 預(yù)計(jì)＞12 個(gè)月，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者為10.3 個(gè)月。

        5%~20%的EGFR-TKI 耐藥是由C-Met 所引起，C-Met 擴(kuò)增的耐藥機(jī)制為C-Met 與ErbB3結(jié)合，繞過EGFR 激活下游PIK3/AKT 介導(dǎo)的信號(hào)通路，促使腫瘤細(xì)胞增殖，抑制凋亡。

• INC280 是一種高選擇性口服小分子Met 抑制劑，2014 年的ASCO 大會(huì)報(bào)道的I 期臨床研究入組41 名患者中，有6 名出現(xiàn)了局部緩解，5 名在入組前接受過EGFR-TKI 藥物的治療，目前相關(guān)的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究均在進(jìn)行中。

• Crizotinib 的作用靶點(diǎn)有EML4- ALK，ROS- 1 和c- MET。一項(xiàng)來自吳一龍教授團(tuán)隊(duì)研究顯示，11 例c-MET 過表達(dá)的繼發(fā)性耐藥患者給予Crizotinib 聯(lián)合EGFR- TKI 治療，RR 為45.5%，SD 54.4%。

        另外BRAF 基因突變、HER-2 基因擴(kuò)增、PIK3CA 基因突變等均是耐藥的機(jī)制。針對(duì)BRAF 突變，給予Dabrafenib；針對(duì)HER2 擴(kuò)增，采用阿法替尼或Dacomitinib；針對(duì)PIK3CA 突變給予BKM120+厄洛替尼等分子靶向治療策略。期待這些探索性研究能為將來根據(jù)EGFR-TKI耐藥分子機(jī)理的靶向治療提供更精確的指導(dǎo)方案。

        關(guān)于表型改變，有報(bào)道顯示，由肺腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC 的患者對(duì)依托泊苷+鉑類方案敏感，但預(yù)后較差。而針對(duì)EMT 的研究顯示，Axl 阻滯劑SGO-7079聯(lián)用厄洛替尼可以逆轉(zhuǎn)厄洛替尼在間質(zhì)型細(xì)胞系中的耐藥。

【對(duì)于局部進(jìn)展，有增大或出現(xiàn)1~2 處新的非靶病灶，沒有癥狀或癥狀沒有變化，可以繼續(xù)靶向治療聯(lián)合局部治療】

        美國Colorado 大學(xué)將適合局部治療的情況歸納為：適合全腦放療或腦立體反射或手術(shù)切除的沒有腦膜轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)進(jìn)展；顱外≤4 個(gè)病灶、同時(shí)適于體部立體放射或常規(guī)分割放射或外科切除的進(jìn)展。Weickhardt 等報(bào)道了25 例患者靶向治療出現(xiàn)腦或腦外耐藥進(jìn)展后，繼續(xù)TKI 基礎(chǔ)上予以局部處理后中位PFS 6.2 個(gè)月。

【對(duì)于廣泛進(jìn)展，未能明確耐藥機(jī)制的，現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦鉑二聯(lián)方案化療作為一線EGFR-TKI 耐藥后疾病進(jìn)展患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而對(duì)于是否在單純化療基礎(chǔ)上繼續(xù)原EGFR-TKI 治療仍存有爭議】

        IMPRESS 研究不推薦繼續(xù)使用，這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ 期全球多中心臨床試驗(yàn)，71 個(gè)中心共入組265 例一線吉非替尼治療后進(jìn)展的EGFR 基因敏感突變的局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，隨機(jī)接受培美曲塞/順鉑兩藥化療聯(lián)合吉非替尼或安慰劑。吉非替尼治療組對(duì)比對(duì)照組PFS 并無顯著改善；中位PFS 均為5.4 個(gè)月。OS 數(shù)據(jù)暫不成熟（33% 患者死亡），初步結(jié)果顯示對(duì)照組較吉非替尼治療組具有更好OS。

        然而更多的臨床回顧性研究則顯示首次EGFR-TKI 治療獲益的患者，RECIST 標(biāo)準(zhǔn)PD后，繼續(xù)治療或二次挑戰(zhàn)比那些停用TKI 的患者有更顯著的生存獲益。

        2014 年ESMO 年會(huì)上報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期單臂前瞻性研究ASPIRATION：評(píng)估厄羅替尼一線治療EGFR 基因突變NSCLC，進(jìn)展后繼續(xù)使用的療效和安全性。第一個(gè)PFS 的節(jié)點(diǎn)是由RECIST 標(biāo)準(zhǔn)來定義，第二個(gè)PFS 的節(jié)點(diǎn)是由醫(yī)生判斷停止藥物來定義。共納入了207 名患者，其中93 例在進(jìn)展后繼續(xù)給予了厄羅替尼治療。這部分患者PFS1 中位時(shí)間11 個(gè)月； PFS 2 中位時(shí)間14.1個(gè)月，意味著患者在進(jìn)展后繼續(xù)服用TKI ，無疾病進(jìn)展生存會(huì)再有3.1 個(gè)月的獲益。由此來看，首次耐藥后EGFR-TKI 究竟是繼續(xù)使用還是放棄，亦或是間隔一段時(shí)間后二次挑戰(zhàn)，除了RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，我們還需要參考更多的個(gè)體化因素，諸如：進(jìn)展速度（爆發(fā)或緩慢），臨床癥狀（穩(wěn)定或惡化），藥物的耐受性等，從而做出個(gè)體化的選擇。

        標(biāo)志分析在2015 年世界肺癌大會(huì)中公布，研究者發(fā)現(xiàn)血漿未檢測到T790M 的患者，化療聯(lián)合吉非替尼具有改善PFS的趨勢。這提示根據(jù)耐藥分子機(jī)制調(diào)整EGFR 突變肺癌患者進(jìn)展后的化療策略。

        采用數(shù)字PCR 技術(shù)可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測血漿EGFR 及耐藥基因的變化。2014 年的一項(xiàng)研究觀察了接受厄洛替尼一線治療患者血漿EGFR 基因突變水平的動(dòng)態(tài)定量變化，及T790M 的血漿動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示血漿T790M 水平在EGFR-TKI 治療過程中的變化，從不可測得到可測出并逐漸升高，在RECIST 評(píng)估PD數(shù)月前血漿已經(jīng)可監(jiān)測到T790M 水平。然而這種耐藥基因的實(shí)時(shí)監(jiān)測，對(duì)于臨床治療策略調(diào)整價(jià)值幾何，仍需進(jìn)一步探討。