EGFR-TKI 一線治療地位的確立

        作為第一個(gè)EGFR-TKI，吉非替尼面世以后，先后有IDEALⅠ和IDEALⅡ研究證實(shí)了其與安慰劑對(duì)照，在化療失敗的肺癌患者中有效率達(dá)8.8%～19%，癥狀緩解率達(dá)35%～43%。隨后進(jìn)行的評(píng)估吉非替尼是否延長肺癌患者生存期的Ⅲ期臨床研究（ISEL）結(jié)果顯示，與安慰劑比較該藥在延長患者生存期方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)東方人群或從未吸煙的患者可明顯延長生存期，此研究提示需要篩選出對(duì)靶向藥物有效的“ 優(yōu)勢(shì)人群”。而確立里程碑地位的IPASS 研究則首次按照臨床病理因素篩選患者，比較吉非替尼對(duì)照紫杉醇/卡鉑方案在初治不吸煙/輕度吸煙肺腺癌患者中的ORR 和PFS。結(jié)果令人欣喜，對(duì)于有EGFR 突變的患者，吉非替尼組的PFS 明顯優(yōu)于化療組，相反，對(duì)于沒有EGFR 突變的患者，化療組的PFS 明顯優(yōu)于吉非替尼組；而從有效率上看，沒有EGFR 突變的患者接受吉非替尼治療的有效率竟然低至1.1%，而有EGFR 突變患者接受吉非替尼治療的有效率為71.2%?；谶@樣的結(jié)果，先后在不同國家進(jìn)行了八個(gè)Ⅲ期臨床研究，均驗(yàn)證了一、二代EGFR-TKI（吉非替尼、厄羅替尼、阿法替尼）在敏感突變的NSCLC 患者的一線治療中較鉑二聯(lián)化療有顯著優(yōu)勢(shì)。三代TKI AZD9291 的首個(gè)人體試驗(yàn)結(jié)果在2015 年的AS?CO 會(huì)議上進(jìn)行了報(bào)道，該I 期研究共納入了60 例均有EGFR 敏感突變的NSCLC 患者（80 mg 和160 mg 劑量各有30 人）。客觀緩解率為70%，疾病控制率為97%。報(bào)道時(shí)中位PFS 還未達(dá)到，可統(tǒng)計(jì)的3 個(gè)月和6 個(gè)月的PFS 率為93%和87%，可見對(duì)于EGFR 敏感突變的NSCLC 患者，三代TKI 也給出了不俗的數(shù)據(jù)。

        雖然，與化療相比，TKI 的ORR、DCR 和PFS 均有顯著優(yōu)勢(shì)，但OS 與化療無差別，最主要的原因是兩組患者先后使用TKI 的機(jī)會(huì)相當(dāng)，因此，一線使用TKI 的OS 優(yōu)勢(shì)被后續(xù)治療平衡了，但是，肺癌仍是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，本著“兩利相權(quán)取其重，兩害相權(quán)取其輕”的治療原則，考慮TKI的治療優(yōu)勢(shì)和較小的不良反應(yīng)，對(duì)于突變患者，應(yīng)給予靶向治療，使患者盡早、盡快地獲益。

一代TKI 面臨的挑戰(zhàn)

        隨著二、三代TKI 的上市，在臨床廣泛應(yīng)用的一代TKI 也面臨“生存壓力”，假以時(shí)日，其是否會(huì)被后來者取代，退出一線治療的舞臺(tái)？不妨先來看已有的幾組數(shù)據(jù)。

        LUX-Lung 7 是全球首個(gè)第一代和第二代EGFR-TKI 在晚期NSCLC 的頭對(duì)頭研究，比較了阿法替尼和吉非替尼在未接受過治療的EGFR突變陽性NSCLC患者中的療效與安全性，其主要研究終點(diǎn)為PFS、以及至治療失敗時(shí)間(TTF) 和OS，次要終點(diǎn)包括客觀有效率、疾病控制率、腫瘤體積縮小、患者報(bào)告的結(jié)局與安全性。該研究共入組319例攜帶常見EGFR 突變（Del19 或L858R）的晚期NSCLC患者，隨機(jī)分為兩組，以1：1 的比例接受每日口服阿法替尼40 mg 或每日口服吉非替尼250 mg。

        結(jié)果顯示，與吉非替尼相比，阿法替尼組PFS 顯著提高，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低27% 。隨著時(shí)間的推移，PFS 改善更加顯著，治療第18 個(gè)月和第24 個(gè)月時(shí)阿法替尼組的患者無進(jìn)展生存率高于吉非替尼組，顯示了更好的長期獲益。除了PFS 優(yōu)勢(shì)以外，阿法替尼組患者TTF 顯著延長。阿法替尼組客觀有效率高于吉非替尼，中位緩解持續(xù)時(shí)間時(shí)間分別為10.1 個(gè)月和8.4 個(gè)月，OS數(shù)據(jù)尚不成熟，將在今年晚些時(shí)候發(fā)布。該研究在安全性方面的結(jié)果顯示兩者沒有顯著差異，兩組內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重不良事件和因不良事件而停止治療的患者總體比例相似，嚴(yán)重不良事件總體發(fā)生率相似。

        酪氨酸激酶抑制劑，AR?CHER 1009 臨床試驗(yàn)在之前至少使用過一種化療方案的晚期NSCLC 患者人群中對(duì)Dacomi?tinib 與厄洛替尼進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果顯示這項(xiàng)臨床研究不能證明Dacomitinib 與厄洛替尼相比可以提高患者的PFS。正在進(jìn)行第三項(xiàng)臨床試驗(yàn)（ARCHER 1050），用來在未經(jīng)治療的EGFR 存在突變的晚期NSCLC 患者中對(duì)Dacomi?tinib 與吉非替尼進(jìn)行對(duì)比，預(yù)計(jì)將在2016 年ASCO 年會(huì)上報(bào)告結(jié)果。

        2015 年的ASCO 年會(huì)上報(bào)道了AZD9291 的單臂I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果（如前述），Ⅱ期試驗(yàn)AU?RA 擴(kuò)展隊(duì)列（選定80 mg 劑量，為I 期劑量遞增研究的延續(xù)）和AURA2（全球、開放、單組試驗(yàn)）評(píng)估了AZD9291 在既往EGFRTIK 治療后進(jìn)展患者中的安全性和有效性，取得了陽性結(jié)果，PFS 達(dá)12.4 個(gè)月，因此，其在突變患者中的療效已不容置疑，但是否比一代TKI 更有優(yōu)勢(shì)，則有待RCT 研究的驗(yàn)證。FLAURA 研究已在全球啟動(dòng)，中國大陸將入組120 例患者，旨在比較AZD9291 80mg 劑量和目前治療標(biāo)準(zhǔn)的EGFR 酪氨酸激酶抑制劑對(duì)初治突變患者的療效和無進(jìn)展生存期。

        綜上，在2015 年ESMO-Asia大會(huì)上公布的LUX-lung 7 研究結(jié)果顯示，無論在有效率方面還是PFS 方面，阿法替尼確實(shí)都優(yōu)于吉非替尼。毒性反應(yīng)方面，總體上兩代藥物差別不大，而且這些毒性反應(yīng)臨床上都是可控可治的，推翻了既往“ 第二代EGFR-TKI 藥物毒性強(qiáng)于第一代”的認(rèn)識(shí)。但是就目前的臨床實(shí)踐而言，是否可以認(rèn)為二代、三代TKI 一定優(yōu)于一代TKI 呢？筆者認(rèn)為，臨床實(shí)踐比單純科學(xué)探索要復(fù)雜得多，真實(shí)世界中還需考慮患者的經(jīng)濟(jì)承受能力、個(gè)體差異等，更需要有后續(xù)研究來驗(yàn)證二者的優(yōu)劣，如果結(jié)果一致，則有理由相信二代、三代EGFR-TKI 療效優(yōu)于第一代。即便如此，也并不意味著一代TKI 在一線治療中的地位可能被取代，對(duì)耐藥機(jī)制的探討及各代藥物耐藥后是否有相應(yīng)的治療藥物出現(xiàn)，都會(huì)影響臨床醫(yī)生的治療選擇，而如何“排兵布陣”，合理安排一、二、三代EGFR-TKI 的治療順序，將是臨床醫(yī)生面臨的考驗(yàn)。

一線靶向治療的突破

        多個(gè)大型Ⅲ期臨床研究的數(shù)據(jù)告訴我們，一線靶向治療的PFS 為7~13 個(gè)月，不同的臨床研究探討了TKI 聯(lián)合治療的不同模式，如與化療間插治療，雖為陽性結(jié)果，但未能實(shí)現(xiàn)ORR 及PFS 的突破。日本學(xué)者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)研究（BeTaLung），篩選ECOG 評(píng)分0/1，未接受過化療的3b/4 期或復(fù)發(fā)非鱗狀EGFR 突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)接受厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗或者單獨(dú)厄洛替尼治療，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受毒性。研究主要終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)包括OS、ORR、安全性和生活質(zhì)量。2011 年2 月至2012 年3月，共招募患者154 例（厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗組及厄洛替尼組各77 例）。兩組之間患者特征無明顯差異，包括年齡、性別、疾病分期、EGFR 突變類型。結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗組及厄洛替尼組中位PFS 分別為16.0 個(gè)月和9.7 個(gè)月。EGFR 基因外顯子19 缺失的亞組，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗組和厄洛替尼組PFS分別為18.0 個(gè)月和10.3 個(gè)月。L858R 亞組，試驗(yàn)組和對(duì)照組的無進(jìn)展生存期分別為13.9個(gè)月和7.1 個(gè)月。兩組的客觀緩解率分別為69.9%和63.6%，無顯著差異。該結(jié)果不僅提示厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗顯著延長EGFR 突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期，有可能成為一種新的治療模式，而且進(jìn)一步提示19 外顯子缺失突變和21 外顯子L858R 突變確實(shí)是不同的亞組，未來需要區(qū)別對(duì)待。

        一線治療16 個(gè)月的無進(jìn)展生存期足以令人驚喜，從數(shù)據(jù)上看超越了任一TKI 的單藥治療，但是這是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，需要多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，另外，ORR未有顯著提高，提示我們，聯(lián)合血管生成抑制劑并非直接作用于腫瘤細(xì)胞，而是可能改善了腫瘤微環(huán)境，使得腫瘤能夠較長時(shí)間維持于無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。

結(jié)語

        對(duì)于EGFR 敏感突變的NSCLC 患者，TKI 的一線治療地位一經(jīng)確立，日益穩(wěn)固，“突變患者，靶向先行”的治療理念為醫(yī)生和患者廣泛接受，可謂肺癌領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)療的第一縷曙光，使得EGFR 突變型肺癌“慢性病”的概念成為可能。