【原】【中國肺癌報(bào)告2019】王潔教授：非小細(xì)胞肺癌的靶向治療進(jìn)展

醫(yī)粒種子 2021-03-10

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肺癌已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)診治和多學(xué)科綜合治療時(shí)代，各種新進(jìn)展、新理念、新方法日新月異，精彩紛呈，催生了肺癌診治革命性的進(jìn)展。而隨著越來越多的驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)，基于分子分型的靶向治療已經(jīng)成為非小細(xì)胞肺癌不可或缺的治療方式，給肺癌患者帶來生存時(shí)間和生活質(zhì)量的顯著改善。針對(duì)這些驅(qū)動(dòng)基因的治療進(jìn)展，亦已成為肺癌靶向治療最熱門的話題。

一、晚期NSCLC

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靶向治療采用分子病理診斷和靶向藥物治療，而對(duì)晚期肺癌活組織檢查組織的突變基因檢測(cè)結(jié)果，正逐漸成為對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)和最佳個(gè)體化治療的重要依據(jù)。目前，小分子靶向藥物已經(jīng)成為有驅(qū)動(dòng)基因突變患者標(biāo)準(zhǔn)的一線治療藥物。

（一）EGFR敏感突變NSCLC

EGFR-TKI（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）通過競(jìng)爭(zhēng)EGFR細(xì)胞內(nèi)激酶的催化位點(diǎn)，從而阻斷EGFR激酶的活性，干擾細(xì)胞的異常增殖，最終促進(jìn)凋亡。EGFR基因突變以19外顯子缺失和21外顯子L858R位點(diǎn)突變常見，占白種人的10%～20%，亞裔人群的48%，多見于無吸煙史、較年輕的女性患者。

1、一代TKI（厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺幔篒PASS研究證明了與含鉑雙藥化療相比，吉非替尼能夠顯著降低EGFR突變陽性患者52%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，顯著延長(zhǎng)PFS（9.5個(gè)月vs 6.3個(gè)月），且安全性優(yōu)于常規(guī)化療。之后的OPTIMA研究中再次證實(shí)，厄洛替尼有類似的效果。而CONVINCE研究也證明了在EGFR 19外顯子和/或21外顯子突變的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者中，?？颂婺醿?yōu)于培美曲塞+順鉑一線化療。

2015年發(fā)表在Clinical Oncology的一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼用于EGFR突變亞型患者的一線靶向治療，相比化療有明顯的優(yōu)勢(shì)，且副作用更少、癥狀控制更佳。多項(xiàng)研究表明，對(duì)比野生型，EGFR突變亞型在多變量分析中顯示，一線治療選擇對(duì)OS沒有影響，19外顯子缺失突變對(duì)比外顯子21點(diǎn)突變有更長(zhǎng)OS。EGFR突變亞型有助于確定最適宜治療方案，同時(shí)考慮到臨床獲益、生活質(zhì)量、安全性以及錯(cuò)失EGFR-TKI使用時(shí)機(jī)存在風(fēng)險(xiǎn)，一線優(yōu)先選擇EGFR-TKI治療。

2、二代TKI（阿法替尼、達(dá)克替尼）：第一代EGFR-TKI是可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，EGFR基因突變陽性患者中可獲得約10個(gè)月的中位PFS，但終歸會(huì)發(fā)生獲得性耐藥，其重要分子機(jī)制是EGFR基因20號(hào)外顯子T790M突變，這一突變促使臨床藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)尋找更有效的EGFR-TKI藥物。第二代EGFR-TKI藥物的研發(fā)思路是進(jìn)一步促進(jìn)藥物與ErbB受體網(wǎng)絡(luò)形成共價(jià)結(jié)合，從而不可逆地、完全中斷信號(hào)傳導(dǎo)，帶來持續(xù)且廣譜的抗癌活性。雖然LUX-Lung系列臨床試驗(yàn)確立了阿法替尼在EGFR陽性晚期非小細(xì)胞肺癌中的治療地位，但對(duì)于合并T790M突變的患者，阿法替尼并未顯示良好的克服耐藥作用。

3、三代TKI（奧希替尼）：2017年WCLC公布了奧希替尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)AURA3的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，奧希替尼組較含鉑雙藥化療組中位PFS明顯延長(zhǎng)（10.1個(gè)月vs 4.4個(gè)月（P＜0.05），ORR也明顯優(yōu)于化療組71%和31%（P＜0.05）。在EGFR-T790M陽性耐藥突變的晚期NSCLC患者中，奧希替尼展現(xiàn)了絕對(duì)的優(yōu)越性。FLAURA研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ш期臨床研究，一項(xiàng)共納入30個(gè)國家556名初治的ⅢB/Ⅳ期EGFR突變陽性NSCLC患者，研究結(jié)果顯示，相比標(biāo)準(zhǔn)一線治療（一代TKIs），奧希替尼用于EGFR 19外顯子缺失和21外顯子L858R突變的NSCLC患者的一線治療，中位PFS可達(dá)18.9個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)治療組僅為10.2個(gè)月。此外，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼相比標(biāo)準(zhǔn)治療顯示出顯著優(yōu)勢(shì)，中位PFS為15.2個(gè)月vs 9.6個(gè)月（P＜0.001）?？傮w安全性和標(biāo)準(zhǔn)治療相當(dāng)。以上結(jié)果提示，三代TKI藥物奧希替尼除用于耐藥后的二線治療，也可應(yīng)用于EGFR突變患者的一線治療。2019年NCCN指南將奧希替尼列為EGFR突變陽性NSCLC患者首選推薦藥物。

雖然一代TKI的療效與二、三代TKI相比略差，但一代TKI大多已在國內(nèi)進(jìn)入醫(yī)保，患者的可及性高。相對(duì)二代TKI，一代TKI的皮疹和腹瀉發(fā)生率都較低，毒副反應(yīng)更小，這是一代TKI的優(yōu)勢(shì)。二代TKI阿法替尼和達(dá)可替尼的毒副反應(yīng)，如腹瀉、皮疹、口腔潰瘍等相對(duì)較嚴(yán)重，但阿法替尼的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)于少見突變和罕見突變的患者，達(dá)可替尼的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)于無腦轉(zhuǎn)移的患者。三代TKI，F(xiàn)LAURA研究的OS結(jié)果為陽性，PFS獲得顯著延長(zhǎng)。相對(duì)一代TKI，常見的毒副反應(yīng)也并沒有顯著增加，耐受性好。另外，三代TKI透過血腦屏障的能力強(qiáng)，對(duì)于有腦轉(zhuǎn)移的患者，奧希替尼的控制會(huì)更好?？梢姡鶷KI在療效和耐受性方面的優(yōu)勢(shì)明顯。

（二）EGFR非經(jīng)典突變NSCLC

伴隨NGS方法在臨床應(yīng)用的普及，傳統(tǒng)方法無法檢測(cè)的突變將越來越多地被檢出。LUX-Lung2/3/6研究了在接受阿法替尼治療的600例患者中，75例（12%）患者攜帶非經(jīng)典突變，這些非經(jīng)典突變治療的研究也在進(jìn)行中。一代EGFR-TKIs對(duì)非經(jīng)典突變的療效明顯低于經(jīng)典突變。LUX-Lung2，3和6臨床研究結(jié)果表明，阿法替尼治療EGFR非經(jīng)典突變：G719X、L861Q、S768I位點(diǎn)突變治療的PFS分別為13.8個(gè)月、8.2個(gè)月、14.7個(gè)月。2018年1月12日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿法替尼用于治療具有非耐藥性EGFR罕見突變（L861Q、G719X和/或S768I）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

（三）基于EGFR-TKI為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

EGFR-TKI單藥治療對(duì)EGFR突變的NSCLC已經(jīng)取得較好治療效果，但療效仍有限，為了能讓患者更大地臨床獲益，目前基于EGFR-TKI聯(lián)合治療的臨床研究取得了令人滿意的結(jié)果。

1、EGFR-TKI聯(lián)合化療：EGFR-TKI聯(lián)合化療最早的Ⅱ期臨床研究NEJ005，未經(jīng)治療的EGFR突變的NSCLC患者，隨機(jī)分為同期和順序交替吉非替尼和卡鉑+培美曲塞聯(lián)合治療。結(jié)果顯示，同期組優(yōu)于順序交替組（PFS18.3個(gè)月vs 15.3個(gè)月；OS 41.9個(gè)月vs 30.7個(gè)月，P＜0.05）。隨后，一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究NEJ009研究在日本47個(gè)研究中心展開，對(duì)比了吉非替尼聯(lián)合培美曲塞+卡鉑與吉非替尼單藥治療345例EGFR突變晚期NSCLC患者的療效。聯(lián)合組的客觀緩解率（84% vs 67.4%，P＜0.05）、中位無進(jìn)展生存期（20.9個(gè)月vs 11.2個(gè)月，P＜0.05）、中位總生存期（52.2個(gè)月vs 38.8個(gè)月，P＜0.05）都顯著優(yōu)于單藥組。FASTACT2研究是吉西他濱+順鉑/卡鉑+聯(lián)合或交替厄洛替尼治療對(duì)比單純化療治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者，聯(lián)合治療均顯著優(yōu)于單純化療（PFS：16.8個(gè)月vs 6.9個(gè)月，P＜0.001；中位OS：31.4個(gè)月 vs 20.6個(gè)月，P＜0.01）。JMIT研究是吉非替尼單藥對(duì)比同步聯(lián)合培美曲塞一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC亞洲患者。結(jié)果顯示，聯(lián)合組中位PFS顯著優(yōu)于吉非替尼單藥組（15.8個(gè)月 vs 10.9個(gè)月，P＜0.05）。

2、EGFR-TKI聯(lián)合抗血管藥物：有研究表明，EGFR的表達(dá)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)呈一定的正相關(guān)，兩種藥物聯(lián)合使用（A+T）可能增加療效。

Be Ta研究是厄洛替尼加貝伐珠單抗（聯(lián)合治療組，A+T模式）或厄洛替尼加安慰劑（對(duì)照組）進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的PFS比對(duì)照組更長(zhǎng)（3.4個(gè)月 vs 1.7個(gè)月），客觀反應(yīng)率也更高，提示A+T模式可能存在臨床獲益。BELIEF旨在探索厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療有活性EGFR突變，伴和不伴有T790M突變的晚期NSCLC患者的療效。結(jié)果顯示：厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療組患者中位PFS為13.8個(gè)月，其中T790M陽性突變患者中位PFS達(dá)到16.0個(gè)月。為EGFR突變陽性NSCLC患者使用A+T模式治療提供進(jìn)一步的證據(jù)。日本的JO25567研究是首個(gè)用來評(píng)估厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究。研究結(jié)果提示，我們A+T模式能夠延長(zhǎng)一線EGFR-TKI的有效時(shí)間，但一線治療存在PFS優(yōu)勢(shì)的情況下，最終沒有取得總生存的獲益的原因，值得深思。NEJ026則比較貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼與厄洛替尼單藥治EGFR突變的晚期NSCLC患者。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組可以提高療效（ORR 72.3% vs 66.1%，PFS 16.9個(gè)月 vs 13.3個(gè)月，P＜0.05），且毒性耐受。JO25567和NEJ026兩個(gè)研究基本已經(jīng)坐實(shí)一線A+T治療模式的PFS獲益，提示TKI聯(lián)合抗血管藥物是一個(gè)非常具有潛力的一線治療策略。

盡管一線PFS數(shù)據(jù)結(jié)果喜人，但仍需確認(rèn)OS的獲益，因?yàn)榛熀涂寡芫鶎儆谀退幒蟮某Ｒ?guī)治療選擇，將后備手段往前提，會(huì)減少一個(gè)挽救措施，同時(shí)相當(dāng)于延長(zhǎng)了后備手段的使用時(shí)間，考慮治療成本和毒性的增加，疊加的治療理應(yīng)要能改變腫瘤的生物學(xué)行為從而延長(zhǎng)總生存，因此應(yīng)該使用OS作為主要終點(diǎn)。越來越多的證據(jù)顯示，后續(xù)治療的交叉不是解釋OS不能獲益的主要原因，如果一種治療方式能夠明顯改變腫瘤的生物學(xué)進(jìn)程，一線治療對(duì)OS是起到?jīng)Q定性作用的。因此，目前來看，只有化療在將OS作為主要終點(diǎn)的Ⅲ期研究中取得了陽性結(jié)果（NEJ009），而抗血管則未證實(shí)能夠改善OS。聯(lián)合治療有非常廣闊的空間，期待更多研究結(jié)果的報(bào)道和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，讓多樣化的藥物和使用策略使我們的治療變得更加豐滿。

（四）ALK融合基因陽性NSCLC

人類2號(hào)染色體短臂倒位，重排為EML4-ALK融合基因，造成棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4（EML4）編碼蛋白N-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶（ALK）的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致異常酪氨酸激酶表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖侵襲。在NSCLC患者中，ALK基因突變的存在通常與EGFR/KRAS基因突變互斥（少數(shù)情況下存在雙驅(qū)動(dòng)基因共存），ALK融合基因陽性患者的臨床病理特征通常為年輕患者、既往不/輕度吸煙、腺癌（印戒細(xì)胞型或腺泡型）。

第一代ALK-TKI：克唑替尼（crizotinib）是第一種用于臨床的ALK抑制劑，對(duì)于ALK陽性的晚期NSCLC患者，無論是一線治療還是二線治療，對(duì)結(jié)局的改善都明顯優(yōu)于化療，但仍有許多患者對(duì)克唑替尼產(chǎn)生耐藥。

第二代ALK-TKI：包括色瑞替尼、阿來替尼和布加替尼等。色瑞替尼的效價(jià)是克唑替尼的20倍，2014年FDA批準(zhǔn)色瑞替尼用于克唑替尼耐藥或者無法耐受的患者。ASCEND系列研究主要評(píng)估色瑞替尼的有效性和安全性。

阿來替尼（alectinib）是一種高度選擇性的第二代ATP競(jìng)爭(zhēng)性ALK-TKI，其對(duì)L1196M突變及克唑替尼相關(guān)耐藥突變具有明顯的抑制作用。在美國進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期研究證實(shí)阿來替尼（600mg，每日兩次）顯示出良好的臨床活性。ALEX研究是一項(xiàng)全球性、多中心、隨機(jī)，開放性Ⅲ期臨床研究，入組303例患者，隨機(jī)分配至一線治療采用阿來替尼（600mg，每日兩次）或克唑替尼組（250mg，每日兩次）。研究結(jié)果顯示，阿來替尼組中位PFS顯著延長(zhǎng)（34.8個(gè)月 vs 10.9個(gè)月）。ALESIA研究是一項(xiàng)針對(duì)亞裔的研究，從全方位來評(píng)估阿來替尼在亞洲ALK陽性NSCLC患者人群中的療效。這是一項(xiàng)隨機(jī)、開放的Ⅲ期研究，該研究從3個(gè)亞洲國家（中國、韓國和泰國）共入組187例患者，克唑替尼組和阿來替尼組分別入組了62和125例患者。研究結(jié)果顯示，阿來替尼組的PFS顯著更優(yōu)。進(jìn)一步確立了阿來替尼作為ALK陽性晚期NSCLC患者的一線治療地位。但目前，J-ALEX、ALEX和ALESIA研究的OS數(shù)據(jù)均尚未成熟，讓我們拭目以待。ALEX研究是目前PFS最長(zhǎng)的ALK陽性臨床研究，由此，對(duì)于新診斷出ALK陽性NSCLC的患者，建議將阿來替尼用作一線首選治療藥物，獲得了美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

布加替尼（brigatinib）是新一代口服ALK抑制劑，用于治療ALK陽性且克唑替尼治療進(jìn)展后的NSCLC患者，于2017年4月美國FDA加速審批通過上市。在臨床前的研究中，除了證實(shí)針對(duì)ALK抗性突變體的廣泛活性之外，與克唑替尼相比，布加替尼還能顯著延長(zhǎng)ALK依賴性原位腦腫瘤模型中的存活時(shí)間，并降低腫瘤負(fù)荷。Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，在先前暴露于克唑替尼的晚期ALK陽性NSCLC的患者中，ORR為72%，中位PFS為13.2個(gè)月。ALTA是一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組曾接受克唑替尼治療的222名ALK陽性NSCLC患者，222名患者按1∶1隨機(jī)接受布加替尼（A組：90mg，每天一次）或（B組：90mg每天一次，7天+180mg每天一次）。A組相比B組ORR為46% vs 54%，中位PFS為8.8個(gè)月 vs 11.1個(gè)月。研究結(jié)果表明，在ALK陽性、基線腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者中，布加替尼顯示出明顯的顱內(nèi)緩解和持久的中位PFS?？诉蛱婺崤c布格替尼的頭對(duì)頭比較正在進(jìn)行中（NCT02737501，ALTA-1L試驗(yàn)），期待更新的研究成果。

第三代ALK-TKI：勞拉替尼（lorlatinib）是一種高度選擇性的ALK和ROS-1抑制劑，研究表明，勞拉替尼是對(duì)所有臨床相關(guān)的克唑替尼、色瑞替尼和阿來替尼耐藥的ALK突變最有效的抑制劑。一項(xiàng)多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估勞拉替尼治療ALK陽性NSCLC患者的安全性和療效，41例ALK陽性NSCLC患者中ORR和中位PFS均有所改善，其中接受過兩種或更多TKI的患者中，ORR為42%，中位PFS為9.2個(gè)月，接受過一次ALK-TKI的患者中位PFS為13.5個(gè)月。

（五）其他驅(qū)動(dòng)基因突變靶點(diǎn)

1、ROS-1染色體易位：ROS-1是一種跨膜受體酪氨酸激酶，編碼ROS1的原癌基因c-ros所在染色體的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS-1融合基因在NSCLC患者中陽性比率較低，占1%～2%。ROS-1融合基因患者與ALK融合基因患者具有相似的臨床病理特征：無吸煙史、年輕、腺癌。相比ALK突變，ROS-1患者使用克唑替尼的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。對(duì)于ROS1融合突變，克唑替尼的有效率為72%，無進(jìn)展生存期為19.2個(gè)月。

2、MET過表達(dá)：MET是一種酪氨酸激酶受體，其過度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，酪氨酸激酶的過度激活，導(dǎo)致其下游信號(hào)途徑的激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖和抵抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞存活、引起腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等。約7%NSCLC患者可出現(xiàn)MET的過表達(dá)。研究數(shù)據(jù)表明，克唑替尼治療MET過表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌可有33%的反應(yīng)率。而對(duì)于MET高度過表達(dá)的患者反應(yīng)率為67%。

3、HER-2基因突變：HER-2基因異常在NSCLC表現(xiàn)為突變、擴(kuò)增和蛋白過表達(dá)三種形式。HER-2基因突變?cè)贜SCLC中的發(fā)生率約2%～4%，多數(shù)突變類型為20外顯子的插入突變。HER-2蛋白過表達(dá)在NSCLC中發(fā)生率約59%，其中免疫組織化學(xué)（2+/3+）的比率約5%～20%（在肺腺癌中可達(dá)30%）。患者的臨床病理特點(diǎn)包括：女性、非吸煙者、腺癌。與乳腺癌不同，NSCLC中HER2蛋白過表達(dá)與HER2基因擴(kuò)增無明顯關(guān)系，很多免疫組織化學(xué)檢測(cè)陽性（++）的NSCLC患者中，HER-2 FISH檢測(cè)無擴(kuò)增。此外，HER2突變與HER2擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)亦無明顯關(guān)系。

4、RAS-RAF-MAPK信號(hào)通路異常：RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS，屬于GTP結(jié)合蛋白，具有GTP酶活性。KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene）突變大約見于25%的肺腺癌和5%的肺鱗癌，更多見于吸煙者。KRAS突變?cè)诜蜗侔┗颊咧姓?5%；但目前為止，靶向KRAS基因的臨床試驗(yàn)結(jié)果均不理想。

5、RET易位：RET受體由原癌基因c-ret編碼，是一種酪氨酸激酶受體，包括胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。RET蛋白的主要配體屬于膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glialcellline-derived neurotrophic factor，GDNF）家族，包括GDNF、neurturin和persephin。RET受體是細(xì)胞表面復(fù)合物的一部分，其與GDNF家族受體α的共受體連接，從而與GDNF家族成員結(jié)合。RET受體與配體結(jié)合后，通過形成RET-同型二聚體而激活激酶結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域自身磷酸化，進(jìn)而激活下游RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、JNK等信號(hào)通路。RET基因可以與CCDC6、KIF5B、NCOA4和TRIM33等基因易位融合，在肺腺癌患者中發(fā)生率約為1%。在年輕、不吸煙的患者中，RET基因突變比率可達(dá)7%～17%。目前臨床上RET抑制劑包括卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）、普納替尼（ponatinib）和瑞戈非尼（regorafenib）等。

二、早期NSCLC

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對(duì)于可手術(shù)切除的NSCLC患者，完全性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助放化療仍然是主要的治療模式。將在晚期患者療效得到證實(shí)的靶向治療應(yīng)用于早期肺癌圍手術(shù)期治療，能否使患者獲得更長(zhǎng)期的生存獲益？為了回答這個(gè)問題，國內(nèi)外專家做了一系列的前瞻性及回顧性研究。

（一）輔助靶向治療

來自Memorial Sloan-Kettering Cancer Center（MSKCC）的兩項(xiàng)較早的回顧性研究結(jié)果均顯示，手術(shù)切除術(shù)后具有EGFR突變的Ⅰ～ⅢA期肺腺癌患者接受EGFR-TKI輔助治療后DFS延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，且OS有延長(zhǎng)趨勢(shì)。這為術(shù)后輔助靶向治療提供了依據(jù)。

然而，探索輔助靶向治療的道路并不平坦。從2002年全球啟動(dòng)第一個(gè)隨機(jī)、雙盲、靶向藥物用于完全切除ⅠB～ⅢA期NSCLC輔助治療的前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究--BR.19研究開始，包括后來的RADIANT研究、SELECT研究，均未獲得滿意的陽性臨床獲益結(jié)果。但這些研究不僅沒有否定術(shù)后輔助靶向治療的地位和臨床意義，相反為后續(xù)的研究提供了有益的參考。人們發(fā)現(xiàn)上述研究存在的共同問題為實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)之初未找到EGFR敏感突變的優(yōu)勢(shì)治療人群，入組了較大比例的早期患者等，最終導(dǎo)致陰性研究結(jié)果。鑒于在亞太地區(qū)NSCLC患者EGFR敏感突變高達(dá)49.3%，亞太人群或更適合開展術(shù)后輔助靶向治療的研究。

2017年，由中國學(xué)者聯(lián)合全國27家中心共同參加、歷時(shí)8年完成的大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究--ADJUVANT研究登錄世界頂級(jí)腫瘤學(xué)雜志《The LANCET Oncology》。該研究納入222例Ⅱ～ⅢA期EGFR陽性（外顯子19缺失或外顯子21L858R突變）NSCLC患者，按照1∶1比例隨機(jī)進(jìn)入靶向治療組和化療組，其中靶向治療組方案為：吉非替尼250mg/d，治療周期為2年；化療組方案為：長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2，d1、d8，順鉑75mg/m2，d1，每3周為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。研究結(jié)果顯示，與化療組相比，靶向治療組中位DFS由18.0個(gè)月延長(zhǎng)至28.7個(gè)月（P＜0.01）。而且在安全性方面，吉非替尼組也優(yōu)于化療組。亞組分析顯示DFS獲益人群為N2期患者（P＜0.01），N1期并不能獲益（P=0.743）。ADJUVANT研究首次證明完全切除的EGFR突變陽性II-IIIA期（伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1/N2）肺癌患者術(shù)后EGFR-TKI輔助治療2年的無瘤生存期DFS顯著獲益。與傳統(tǒng)化療相比，在降低毒副作用的同時(shí)，能夠明顯提高DFS，在進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，真正的獲益人群是N2期患者。這是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究，開創(chuàng)了術(shù)后輔助靶向治療新的時(shí)代。

EVAN研究是另一項(xiàng)由中國學(xué)者完成的有影響力的研究。該研究是第一個(gè)比較厄羅替尼與化療作為ⅢA期EGFR突變NSCLC患者的輔助治療療效與安全性的多中心隨機(jī)Ⅱ期研究，共入組102例NSCLC患者，按照1∶1比例隨機(jī)分組，厄羅替尼組方案為：150mg/d，治療周期為2年；長(zhǎng)春瑞濱+順鉑組方案為：長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2，d1、d8，順鉑75mg/m2，d1，每3周為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。研究結(jié)果顯示，與化療組相比，厄羅替尼組療效更優(yōu)，2年DFS率顯著提高（81.35% vs 44.62%，P＜0.001），中位DFS由21.0個(gè)月延長(zhǎng)至42.4個(gè)月（P＜0.001）。而且厄羅替尼組安全性更佳。OS數(shù)據(jù)雖然不成熟，但是厄羅替尼組OS具有獲益趨勢(shì)，EVAN研究中兩組生存曲線的差異隨著時(shí)間延長(zhǎng)，始終非常顯著。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在所有入組的ⅢA期患者中，絕大多數(shù)患者為N2期患者，而非N2期僅3例，因此可以認(rèn)為EVAN研究的結(jié)果應(yīng)該精準(zhǔn)限定在ⅢA/N2期患者，這才是該項(xiàng)研究以及真實(shí)世界臨床獲益的最精準(zhǔn)人群。

（二）新輔助靶向治療

Ⅱ期EVAN和Ⅲ期ADJUVANT的陽性結(jié)果相互印證，為輔助靶向治療策略奠定了基礎(chǔ)。在新輔助治療領(lǐng)域能否按圖索驥，將TKI的應(yīng)用向前線推進(jìn)，這是一個(gè)非常受關(guān)注的問題。

CTONG 1103是第一項(xiàng)對(duì)比EGFR-TKI和雙藥化療用于ⅢA/N2期NSCLC新輔助治療的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究。來自中國17個(gè)中心的386名患者，其中72名N2期患者被1∶1隨機(jī)分成兩組，一組接受EGFR-TKI厄羅替尼治療2周期（42天），另一組采用傳統(tǒng)的吉西他濱+順鉑化療方案治療2周期（42天），然后進(jìn)行療效評(píng)估。如果患者手術(shù)可切除則再行手術(shù)，術(shù)后再行厄洛替尼治療1年或GC方案輔助治療2個(gè)周期。研究結(jié)果顯示：厄洛替尼組的有效率優(yōu)于雙藥化療組（54.1% vs 34.3%，P=0.092），而且在完全切除率（13.0% vs 4.2%）、淋巴結(jié)降期率（3/28 vs 0/22）等指標(biāo)也具有一定優(yōu)勢(shì)，厄洛替尼較化療組有更多患者進(jìn)行了手術(shù)（83.8% vs 68.6%）。而厄洛替尼組相比雙藥化療組DFS也顯著提高（21.5個(gè)月vs 11.9個(gè)月，P＜0.05）。此外，厄洛替尼的安全性優(yōu)于化療，未發(fā)生3/4級(jí)毒性事件與意外不良事件。

經(jīng)過多年在肺癌術(shù)后靶向治療的探索，目前EVAN和ADJUVANT研究為術(shù)后輔助治療提供了最高級(jí)別的證據(jù)，這兩項(xiàng)結(jié)果直接影響了國內(nèi)指南的制定，CSCO指南更新會(huì)議上，已經(jīng)作為Ⅰ類證據(jù)推薦ⅢA/N2期患者術(shù)后的輔助治療。但對(duì)于術(shù)后靶向治療，目前仍然面臨著爭(zhēng)議與挑戰(zhàn)，包括OS數(shù)據(jù)尚不成熟，需要最終OS數(shù)據(jù)為臨床決策提供更高級(jí)別的循證依據(jù)。而術(shù)后靶向治療時(shí)長(zhǎng)的選擇，是2年還是更久，一線給予靶向治療后，若出現(xiàn)耐藥或者進(jìn)展之后的治療的選擇，這些問題仍需積極探索。新輔助靶向治療方面，雖然CTONG 1103研究首次證明了新輔助靶向治療較新輔助化療有多項(xiàng)指標(biāo)的改善，但新輔助靶向治療的效果并未完全達(dá)到預(yù)期，其54.1%的ORR低于TKI在Ⅳ期疾病中約70%的預(yù)期療效，只有13%的患者達(dá)到了主要病理緩解，其中的原因尚未明確。另外，新輔助靶向治療42天的持續(xù)時(shí)間是否足夠，是否因此影響ORR及病理緩解率越需要進(jìn)一步的探索。

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