靶向耐藥治療研究進展

第三代EGFR-TKI治療藥物進展    

        AZD9291是一種口服的小分子第三代EGFR-TKI藥物，能同時應對NSCLC的EGFR基因突變和EGFR-TKI獲得性耐藥（T790M）。AZD9291對EGFR野生的腫瘤細胞也有一定的殺傷力。FDA批準AZD9291是基于兩項AURA Ⅱ期研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)證實AZD9291在服用EGFR TKI后進展出現(xiàn)EGFRm T790M 的晚期NSCLC患者中具有療效。在這些試驗中，ORR為59%，其中客觀緩解率是腫瘤收縮的評價指標。TIGER-X研究對另一個第三代EGFR-TKI藥物Rociletinib（CO-1686）進行的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，顯示對于既往TKI治療PD的EGFR突變型NSCLC患者推薦劑量下Rociletinib具有良好的活性和耐受性，ORR、DCR分別為60%和90%，3級高血糖發(fā)生率17%，因不良事件終止治療發(fā)生率為2.5%。所有患者中目前不成熟的總體中位PFS為8.0個月，無腦轉(zhuǎn)移史患者中位PFS為10.3個月。同時發(fā)現(xiàn)血漿檢測是T790M突變初試篩選的可行方法，在血漿T790M患者中ORR為57%。EGFR TKI耐藥T790M 新藥BI 1482694近日被FDA授予其靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制劑突破性療法認定，針對BI 1482694的早期臨床試驗顯示，患者的ORR達到62%，中位緩解時間尚未得出。

ALK抑制劑耐藥后研究進展 

        NP28673研究為一項評估Alectinib治療既往克唑替尼治療失敗的ALK陽性NSCLC患者療效與安全性的研究，結(jié)果顯示Alecitinib治療克唑替尼耐藥患者的緩解率50%，緩解持續(xù)時間為11.2個月，中位PFS為8.9個月。具有腦轉(zhuǎn)移的患者疾病控制率達83%，所有腦轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移灶完全緩解率為27.4%，初治腦轉(zhuǎn)移患者腦轉(zhuǎn)移灶完全緩解率為43.5%。同時Alectinib證實安全性與耐受性良好，3～4級不良事件發(fā)生率<5%，僅有8%的患者因不良反應終止治療。

肺鱗癌靶向治療進展

        LUX-Lung8研究比較阿法替尼與厄洛替尼二線治療含鉑化療后晚期肺鱗癌患者療效，結(jié)果顯示阿法替尼較厄洛替尼顯著降低死亡和疾病進展風險達19%。且阿法替尼在所有的研究終點和亞組分析中較厄洛替尼均具有明顯的獲益，且嚴重不良事件、嚴重程度和致命性不良事件發(fā)生率相似。提示阿法替尼可以成為鱗癌患者二線TKI治療的選擇。

其他靶點藥物進展

        ALTER0302研究為一項anlotinib與安慰劑對照治療晚期復發(fā)非小細胞肺癌的多中心隨機雙盲臨床試驗，研究結(jié)果顯示anlotinib相較于安慰劑可以顯著延長患者PFS，同時在OS方面也顯示出了一定的優(yōu)勢。

        Cabozantinib已獲批用于進展期轉(zhuǎn)移性髓樣甲狀腺癌，其作用靶點主要為MET和VEGFR2，以及RET、ROS1、AXL、KIT和TIE-2等。E1512研究入組117例接受過1線或2線既往治療，EGFR野生型的晚期NSCLC患者，分別接受厄洛替尼、Cabozantinib及兩藥聯(lián)合治療，結(jié)果顯示Cabozantinib及Cabozantinib聯(lián)合厄洛替尼相較于厄洛替尼單藥在二三線治療EGFR野生型NSCLC均提高了PFS，總體生存方面也顯示出優(yōu)勢。

        BRF113928為一項應用達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAFV600E突變晚期NSCLC的Ⅱ期研究，結(jié)果顯示與達拉非尼單藥治療BRAF V600E突變NSCLC相比，兩藥聯(lián)合組抗腫瘤活性具有更高的ORR，且兩藥聯(lián)合組安全可控，與在黑素瘤中的研究相似。后續(xù)入組研究正在進行中。

化療治療研究進展

        WJOG4208L研究比較了奈達鉑與順鉑分別聯(lián)合多西他賽治療晚期或復發(fā)肺鱗癌療效，研究共設計入組350例患者，1：1隨機分配到兩組中，最終結(jié)果顯示奈達鉑/多西他賽組在主要研究終點OS上明顯優(yōu)于順鉑/多西他賽組。毒副反應方面，奈達鉑/多西他賽組的惡心、嘔吐和電解質(zhì)紊亂發(fā)生率更低，骨髓抑制發(fā)生率更高、更嚴重，但是與發(fā)熱性中性粒細胞減少和出血無關。提示奈達鉑/多西他賽組可作為晚期或復發(fā)肺鱗癌一種新的標準治療選擇。

免疫治療進展

        Nivolumab FDA于2015年批準了Opdivo（Nivolumab）PD-1抑制劑用于鉑類化療后有進展的轉(zhuǎn)移性非鱗狀肺癌及肺鱗癌患者的治療。促使Nivolumab獲得批準的關鍵研究為Checkmate-017研究，該研究針對轉(zhuǎn)移性非小細胞肺鱗癌患者，這些患者在既往的含鉑化療中或化療后發(fā)生了疾病進展。在試驗方案預先設定的中期分析中，與多西他賽組相比，Nivolumab組OS改善更加顯著，且有統(tǒng)計學差異。

        Keytruda FDA于2015年批準了另一個PD-1抑制劑Keytruda治療晚期NSCLC含鉑化療耐藥后疾病繼續(xù)進展且腫瘤表達PD-L1蛋白的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌治療。KEYNOTE-010研究為一項比較Pembrolizumab與Docetaxel治療先前接受過治療且PD-L1表達陽性的晚期非小細胞肺癌的臨床試驗。研究提示Pembrolizumab可作為治療既往接受過治療的PD-L1陽性患者的一種新的治療方式，同時PD-L1為患者篩選的可靠指標。

        KEYNOTE-021隊列D研究是一項研究pembrolizumab聯(lián)合ipilimumab二線治療晚期NSCLC的Ⅰ期臨床試驗，試驗結(jié)果提示pembrolizumab聯(lián)合ipilimumab治療晚期NSCLC毒性可控，無治療相關性死亡事件，僅17%的患者出現(xiàn)了3～4級治療相關不良事件。1例患者完全緩解，客觀緩解率為39%。

        Atezolizumab  POPLAR研究比較了Atezolizumab與多西他賽用于二三線治療NSCLC的療效，并分析了療效預測標志物。研究顯示Atezolizumab的治療的生存獲益與PD-L1的表達增加相關，PD-L1表達最高的亞組中（TC3/IC3），HR=0.46，95%CI：0.19-1.09。而在總體人群中Atezolizumab較多西他賽并未顯示出明顯的總體生存獲益。

        2015年ASCO公布了MERK的Keytruda和Yervoy連用治療NSCLC的Ⅰ期研究數(shù)據(jù)，共招募11名ⅢB~Ⅳ期患者，分別接受不同濃度的Keytruda和Yervoy治療，3周1次，共4個療程，隨后Keytruda單藥維持治療。10位患者出現(xiàn)毒副反應，沒有出現(xiàn)致死性副作用。從數(shù)據(jù)來看2 mg/kg的Keytruda和1 mg/kg的Yervoy的效果也很好，但是這個樣本太小，期待今后有大樣本研究得到進一步驗證。

        Opdivo+Yervoy  Opdivo+Yervoy免疫雞尾酒一線治療化療初治晚期NSCLC患者的Ⅰb期研究CheckMate-012的2015年更新了數(shù)據(jù)。CheckMate-012研究評估了Opdivo在化療初治晚期NSCLC患者中的安全性及耐受性，研究中將Opdivo作為單藥療法或與其他藥物組合，以不同的劑量和方案給藥。此次在美國丹佛舉行的2015年第16屆WCLC大會上公布的數(shù)據(jù)包括148例鱗狀（SQ）和非鱗狀（non-SQ）患者，這些患者接受了下列其中之一的給藥方案。橫跨所研究的方案和劑量，Opdivo+Yervoy組合療法確定的ORR為13%～39%，中位PFS為4.9～10.6個月。這種免疫治療的組合將成為今后肺癌治療的新的治療策略。

輔助新輔助治療進展

        GASTO1001研究使用貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞、卡鉑新輔助治療不可切除的Ⅲ期肺腺癌，共入組42例患者，最終1例患者達到完全緩解，22例患者部分緩解，17例患者疾病穩(wěn)定，2例疾病進展。接受新輔助治療后31例患者后續(xù)進行了手術治療，22例患者達到了R0切除。

        RADIANT研究為一項比較ⅠB~ⅢA期EGFR陽性NSCLC患者在行腫瘤完全切除術后接受輔助厄洛替尼與安慰劑的研究，結(jié)果顯示手術或輔助化療后給予厄洛替尼治療并未延長表達EGFR的腫瘤患者的DFS，在出現(xiàn)del19和L858R突變的患者亞組中，雖然厄洛替尼組較安慰劑出現(xiàn)了DFS獲益的趨勢，但并未觀察到伴有任何明顯的長期獲益。