因?yàn)閷?duì)分子靶點(diǎn)及其在腫瘤浸潤中的作用、靶向藥物的療效等問題仍認(rèn)識(shí)不充分，所以，一般來說，抗淋巴瘤的藥物研發(fā)絕大多數(shù)是經(jīng)驗(yàn)性的。在個(gè)體化治療時(shí)代，淋巴瘤治療面臨的挑戰(zhàn)是如何對(duì)個(gè)體獨(dú)特的基因和分子異常正確地制定與之相應(yīng)的靶向治療。

預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物與非何杰金氏淋巴瘤療效及預(yù)后的臨床進(jìn)展

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|呂躍 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科|

|張靖 湖北省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科|

2015年美國預(yù)期前十位惡性腫瘤的新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)中淋巴瘤在其中?；蚪M學(xué)和癌癥生物學(xué)的發(fā)展進(jìn)一步闡明了淋巴瘤的分子病理機(jī)制。不同病理亞型淋巴瘤分子生物學(xué)異質(zhì)性大，極有可能來源于不同的致癌機(jī)制。隨著淋巴瘤生物學(xué)的發(fā)展，已成功研制數(shù)種新的分子靶向藥物，在不同類型淋巴瘤中顯示了一定的療效。

捕捉反映腫瘤異質(zhì)性的預(yù)測(cè)指數(shù)，識(shí)別無法從現(xiàn)有治療獲益的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者，能夠更好地管理患者和指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后的治療策略

國際預(yù)后指數(shù)評(píng)分(IPI)為NHL患者的管理提供預(yù)后指導(dǎo)，易于實(shí)施，是最重要的臨床預(yù)后評(píng)估工具之一?？墒?，IPI 評(píng)分并不能完全代表疾病的異質(zhì)性，即使IPI 評(píng)分相同的患者預(yù)后也存在很大差異。因此，疾病的侵襲性和腫瘤進(jìn)展的差異與明顯的基因和分子異質(zhì)性相關(guān)。從而，學(xué)者們將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到與患者預(yù)后相關(guān)的分子和基因標(biāo)志物的研究，以期建立某種模型來預(yù)測(cè)NHL患者的不良結(jié)局和進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，從而允許在高風(fēng)險(xiǎn)人群中試驗(yàn)新的治療方法是否能夠改善預(yù)后，并且保證研究人群中不會(huì)混有那些從標(biāo)準(zhǔn)治療中獲益的患者。預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療是提高療效的途徑之一。

基因芯片技術(shù)有助于發(fā)現(xiàn)癌基因通路，可作為潛在靶點(diǎn)用于治療特定類型淋巴瘤

基因芯片技術(shù)能從個(gè)體組織學(xué)病理中鑒定出不同生物學(xué)行為的亞型疾病，這有助于發(fā)現(xiàn)癌基因通路，如NF-KB信號(hào)通路，可存在多種基因突變（CD79A/B， CARD11， MYD88，TNFAIP3等），均可作為潛在靶點(diǎn)用于治療特定類型淋巴瘤。應(yīng)用下一代測(cè)序方法，在不同的淋巴瘤亞型中，已發(fā)現(xiàn)許多重要的與染色質(zhì)修飾因子有關(guān)的重現(xiàn)性突變，如MLL2、 CREBBP、 EP300、EZH2等。雖然許多突變已被鑒定，但它們?cè)诹馨土龅陌l(fā)病機(jī)制中有何生物學(xué)作用仍不清楚。鑒定淋巴瘤發(fā)病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)突變尤為重要。進(jìn)一步的研究需闡明是否聯(lián)合突變導(dǎo)致了不同的或類似的致癌機(jī)制。當(dāng)前，基因組高度多態(tài)性使得淋巴瘤的個(gè)體化治療面臨巨大的困難。

循環(huán)克隆性免疫球蛋白基因DNA能否預(yù)測(cè)DLBCL一線治療后復(fù)引起了大家的興趣

在各種預(yù)測(cè)性腫瘤生物標(biāo)志物的研究中，循環(huán)克隆性免疫球蛋白基因DNA能否預(yù)測(cè)DLBCL一線治療后復(fù)發(fā)是大家非常感興趣的問題。Roschewski M et al研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤DNA（VDJ片段）是可以預(yù)測(cè)DLBCL復(fù)發(fā)。另外，研究還發(fā)現(xiàn)套細(xì)胞淋巴瘤初診、復(fù)發(fā)時(shí)外周血、骨髓SOX11表達(dá)明顯升高，疾病CR時(shí)明顯下降，DLBCL甲基化程度與生存時(shí)間明顯相關(guān)，sLR11高表達(dá)的濾泡性淋巴瘤患者生存期遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于sLR11低表達(dá)患者，血管生成素低表達(dá)者預(yù)后更好。我們課題組NHL預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的研究也發(fā)現(xiàn)血清NSE在各NHL病理類型中的表達(dá)，以DLBCL表達(dá)水平更高，而且與DLBCL預(yù)后的關(guān)系明確，特別是在非GCB彌漫大B淋巴瘤中，NSE陽性者預(yù)后亦顯著差于NSE陰性者。我們也還發(fā)現(xiàn) NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者血清IL-9水平明顯高于健康對(duì)照者，并且血清IL-9＞3.49 pg/ml的患者無進(jìn)展生存時(shí)間和總的生存時(shí)間明顯短于血清IL-9≤3.49 pg/ml的患者。同樣，血清IL-15、sIL-2R、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿EBV-DNA與淋巴瘤的預(yù)后明顯相關(guān)。

淋巴瘤的精準(zhǔn)治療發(fā)展相對(duì)較緩慢

非霍奇金淋巴瘤的生物標(biāo)記物主要分為三類：①基因突變，如EZH2、IDH2、CREBBP 、CD79A/CD79B、CXCR4、CXCR4、MYD88等；②癌基因，如MYC、Bcl-2、Bcl-6等；③分子通路，如NOTCH，PD-1/PD-L1/PD-L2，JAK/STAT，PI3K/AKT/mTOR等?？傮w來說，新標(biāo)志物指導(dǎo)下的靶向藥物有效率一般約20%，2/3以上藥物在Ⅲ期臨床研究中失敗，藥物研發(fā)效率極低。對(duì)于新藥研究失敗的原因主要?dú)w結(jié)為研究納入的患者為非選擇性人群，部分藥物毒性過大，部分藥物存在脫靶效應(yīng)；此外，雖然相當(dāng)數(shù)量的藥物在Ⅱ期臨床研究中取得了陽性結(jié)果，但這些研究的主要終點(diǎn)往往是有效率，而且采用單臂設(shè)計(jì)，無對(duì)照組，因而，Ⅱ期研究篩選的藥物進(jìn)入Ⅲ期后失敗率亦高。尋找多個(gè)標(biāo)記物的組合方案可能是提高藥物療效、篩選新藥物的途徑之一，但這種設(shè)計(jì)有其內(nèi)在的不利之處。譬如組合方案包括20種標(biāo)記物，對(duì)于單個(gè)個(gè)體而言，接受新藥治療有效的概率是1/（220-1）=1/1,048，576，即百萬分之一。因此，這種方法篩查對(duì)藥物有效的患者十分困難。基于上述這些原因，目前淋巴瘤的精準(zhǔn)治療發(fā)展相對(duì)較緩慢。

腫瘤的異質(zhì)性是預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物指導(dǎo)治療最大的挑戰(zhàn)

預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物指導(dǎo)治療的最大挑戰(zhàn)在于腫瘤的異質(zhì)性，后者導(dǎo)致了藥物耐藥及亞克隆的增殖。靶向藥物聯(lián)合治療或闡明耐藥機(jī)制有利于提高標(biāo)志物指導(dǎo)下的靶向藥物療效。套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）細(xì)胞系經(jīng)激活B細(xì)胞受體、經(jīng)典NF-kB通路促進(jìn)瘤細(xì)胞增殖，應(yīng)用ibrutinib可阻斷該通路中的布魯頓激酶，從而有效殺傷瘤細(xì)胞；但進(jìn)一步研究表明，MCL耐藥細(xì)胞系可通過BAFF/NIK（NF-KB誘導(dǎo)的激酶）通路促進(jìn)瘤細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致藥物對(duì)ibrutinib耐藥，但應(yīng)用NIK抑制劑有可能逆轉(zhuǎn)耐藥。MYC+/BCL2+ DLBCL伴有多個(gè)癌基因的活化及通路的激活，如BCL-2、MYC及PI3K/mTOR等，單一靶向治療有效率較低，聯(lián)合靶向治療可望進(jìn)一步提高療效。此外，少見突變?cè)谂R床中較為常見，為提高靶向藥物在這部分患者中的適應(yīng)癥及療效，可應(yīng)用針對(duì)多個(gè)少見突變的共同促癌通路的靶向藥物，如 PI3K/AKT/mTOR通路?！盎@子試驗(yàn)”亦有望解決這個(gè)瓶頸，即在伴同一突變的不同腫瘤類型中驗(yàn)證靶向突變點(diǎn)藥物的療效，但它自身亦存在很多不足，如對(duì)研究的結(jié)果解釋較為困難。未來數(shù)十年，生物標(biāo)記物指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療有望基于淋巴瘤的分子信號(hào)通路特征來實(shí)現(xiàn)，而非常規(guī)的病理組織分型。這有助于高效地篩選有效的標(biāo)記物及相應(yīng)的靶向藥物，節(jié)約臨床研究成本，但它也將挑戰(zhàn)我們對(duì)現(xiàn)有淋巴瘤的診治認(rèn)識(shí)。