彌漫大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）雖然是一類獨(dú)立疾病，但其存在明顯的異質(zhì)性，具有不同的臨床表現(xiàn)、形態(tài)特點(diǎn)、免疫表型、分子亞群和臨床預(yù)后。國內(nèi)對(duì)DLBCL的亞型分類多通過免疫組織化學(xué)檢測CD10、Bcl-6、MUM1三者表達(dá)情況，分為生發(fā)中心（GCB）和非生發(fā)中心（no-GCB）亞型。而根據(jù)基因表達(dá)譜（GEP）除了將DLBCL分為生發(fā)中心（GCB）亞型，活化B細(xì)胞樣（ABC）亞型及原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBL）外，還約有15%~30%的患者無法分類。

盡管在美羅華時(shí)代，R-CHOP方案極大改善了DLBCL患者的預(yù)后，但ABC亞型患者依然預(yù)后較差，其三年P(guān)FS是40%，而GCB亞型三年P(guān)FS是75%。而隨著近年來科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，二代測序技術(shù)（NGS）可實(shí)現(xiàn)全基因組、全外顯子、轉(zhuǎn)錄組測序，確定DLBCL內(nèi)重現(xiàn)性基因突變。不同亞型涉及不同的基因突變，其中ABC亞型主要涉及BCR-NFKB信號(hào)通路，而MYD88及CD79B是該信號(hào)通路上兩個(gè)關(guān)鍵基因，也是目前的熱點(diǎn)基因。

MYD88 基因是Toll樣受體（Toll-likereceptor，TLR）信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵接頭分子，在傳遞上游信息和疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。常見第265位氨基酸錯(cuò)義突變，從而激活腫瘤壞死因子，激活NF-κB信號(hào)通路。在ABC亞型中，約有30%的患者發(fā)生該基因突變。CD79A、CD79B基因分別編碼CD79α、CD79β，與膜免疫球蛋白（sIg）共同組成B細(xì)胞表面受體（BCR）。CD79A / B突變可增加淋巴細(xì)胞表面BCR的表達(dá)，并使BCR負(fù)向調(diào)控信號(hào)失效，繼而可導(dǎo)致NF-κB信號(hào)通路的慢性激活。在ABC亞型中，約有20%的患者發(fā)生突變。

2018年6月新英格蘭雜志上發(fā)表的文章中，R.Schmit等人對(duì)574例DLBCL患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ABC亞型與GCB亞型涉及的基因突變顯著不同，其中MYD88、CD79B在ABC亞型中突變率顯著高于其他亞型。根據(jù)基因突變的頻率及分布的差異，作者發(fā)現(xiàn)了7個(gè)具有明顯突變差異的特征基因，將患者分成了4個(gè)亞型，MCD亞型：MYD88+CD79B；BN2亞型：Bcl-6+NOTCH2；N1亞型：NOTHC1亞型；EZB亞型：EZH2+Bcl-2。有趣的是，與其他亞型相比，MCD亞型更容易發(fā)生結(jié)外侵犯，且基因突變狀態(tài)與原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤基因突變高度相似。

目前在一些原發(fā)結(jié)外DLBCL相關(guān)研究中有很多關(guān)注了MYD88和CD79B的基因突變。一項(xiàng)原發(fā)皮膚DLBCL腿型的研究中，58例患者中59%存在MYD88突變，超過了50%，且與野生型相比，MYD88突變有著更差的5年的疾病相關(guān)存活率及5年生存期，MYD88是pcDLBCL-LT的預(yù)后不良因素。

另外一項(xiàng)原發(fā)乳腺DLBCL研究中，46例患者中有27例（58.7%）存在MYD88突變，可評(píng)估CD79B的33例患者中11例發(fā)生突變，達(dá)到了1/3，其中雙突變患者6例。但是與原發(fā)皮膚DLBCL腿型不同，MYD88突變的狀態(tài)對(duì)于原發(fā)乳腺患者的PFS和OS都沒有影響。

在另外一項(xiàng)回顧性研究中，原發(fā)中樞DLBCL患者M(jìn)YD88突變頻率達(dá)到了86%（12/14），CD79突變頻率 64%（9/14），在原發(fā)睪丸的患者中同樣如此。Frick M等人對(duì)335例淋巴瘤樣本中MYD88/CD79B突變狀態(tài)進(jìn)行回顧性分析，其中15例原發(fā)睪丸DLBCL，38例GI DLBCL（原發(fā)消化道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）。其中原發(fā)睪丸DLBCL中CD79B：10/14 （71.4％），MYD88：11/14（78.6％）。雙突變患者10例。然而GI DLBCL中僅僅有兩例發(fā)生CD79B突變，MYD88突變僅1例。Nagakita K等人分析了49例GI DLBCL中MYD88突變狀態(tài)，其中MYD88突變僅有3例，頻率為6.1％，明顯低于其他結(jié)外DLBCL。并且3例患者分期早，IPI評(píng)分低，化療后均達(dá)到CR并且仍然存活而并沒有復(fù)發(fā)，沒有明顯的臨床病理因素表明MYD88 L265P與野生型病例之間預(yù)后存在差異。這些結(jié)果表明與其他部位的DLBCL相比，GI DLBCL的病人出現(xiàn)MYD88和CD79B基因突變的病人少，而一旦出現(xiàn)這兩個(gè)基因突變，這部分病人分期更早，預(yù)后更好，可能其發(fā)生發(fā)展涉及到不同的致癌通路有關(guān)。

Kraan W等人回顧性分析了177例DLBCL患者，其中MYD88/CD79B突變主要發(fā)生在ABC亞型中，且CD79B突變一半患者伴隨MYD88突變。它們在結(jié)內(nèi)（17％）或腸道（11％）中突變率較低，但在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（75％）和睪丸淋巴瘤（71％）中高頻突變，這提示MYD88/CD79在IP-DLBCL中突變率高。且MYD88和/或CD79B突變與cMYC和BCL2易位沒有同時(shí)發(fā)生。在ABC亞型中，MYD88和CD79B突變與EBV感染，BCL6的易位也幾乎很少同時(shí)發(fā)生。

專家簡介

鮑慧錚

現(xiàn)任吉林省腫瘤醫(yī)院淋巴血液科主任，主任醫(yī)師，博士，碩士研究生導(dǎo)師，吉林省衛(wèi)計(jì)委拔尖創(chuàng)新人才?，F(xiàn)任中國抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)第四屆委員會(huì)常委、CSCO中國淋巴瘤聯(lián)盟委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)第一屆委員會(huì)老年血液綜合評(píng)估診療學(xué)術(shù)工作委員會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)第九屆委員會(huì)惡性淋巴瘤學(xué)組委員、中國老年學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)淋巴血液分委會(huì)執(zhí)行委員會(huì)委員、中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員、吉林省醫(yī)師協(xié)會(huì)第二屆血液科醫(yī)師分會(huì)副主任委員、吉林省抗癌協(xié)會(huì)第一屆腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及藥物治療專業(yè)委員會(huì)委員，長春醫(yī)師協(xié)會(huì)第二屆理事會(huì)理事、吉林省健康巡講團(tuán)巡講專家、健康吉林12320咨詢專家，吉林省殘疾軍人殘疾等級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生專家，《老年醫(yī)學(xué)》編委。先后在國際國內(nèi)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文20余篇，其中有多篇進(jìn)入國際檢索。主持及參與國家自然基金課題1項(xiàng)、省市級(jí)科研課題10余項(xiàng)，獲得吉林省科技進(jìn)步1等獎(jiǎng)1項(xiàng)、3等獎(jiǎng)1項(xiàng)。