術(shù)后輔助化療

近年來(lái)發(fā)表的兩個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究奠定了術(shù)后輔助化療在胃癌術(shù)后治療中的地位。2007年日本報(bào)道了一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)比研究（ACTS-GC研究），評(píng)估替吉奧對(duì)于D2根治術(shù)后的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者的輔助化療療效。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示S1輔助化療組較單純手術(shù)組有更好的5年生存率及5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率。隨訪5年，替吉奧組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.67。3～4級(jí)不良反應(yīng)主要為食欲減退、惡心、腹瀉。這是首次在D2切除的胃癌患者中觀察到輔助化療的顯著生存獲益的研究。

韓國(guó)學(xué)者Bang等在2012年報(bào)道了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑用于Ⅱ期至Ⅲb期胃癌D2切除術(shù)后輔助化療的Ⅲ期臨床研究（CLASSIC研究）。該研究?jī)山M的3年無(wú)病生存率分別為74%和59%。3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為56%和6%。此研究表明XELOX方案可顯著降低可手術(shù)切除胃癌患者D2術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，研究者推薦將該輔助化療方案作為胃癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

圍手術(shù)期的化療英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)進(jìn)行的圍手術(shù)期輔助化療的Ⅲ期臨床研究（MAGIC研究）為圍手術(shù)期化方式提供了有力證據(jù)。該研究結(jié)果顯示圍手術(shù)期化療組患者5年生存率達(dá)到了36%，而單純手術(shù)組為23%，圍手術(shù)期化療組較單純手術(shù)組5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了34%（P<0.001），5年總生存提高了13%。

除MAGIC研究外，多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)FFCD也研究了圍手術(shù)期化療方式。這些研究結(jié)果均提示圍手術(shù)期化療是可切除胃癌患者的另一種選擇。

多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)EORTC40954重點(diǎn)關(guān)注術(shù)前化療，但是鑒于入組困難，該研究在納入Ⅱ～Ⅲ期胃或胃食管交界處局部晚期腺癌患者144例后終止入組，入組患者按1︰1比例隨機(jī)分入新輔助化療組和單純手術(shù)組。術(shù)前化療采用2周期PLF方案（順鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合氟尿嘧啶），兩組均衡性好。試驗(yàn)組中69例患者接受了新輔助化療。新輔助化療提高了R0切除率。經(jīng)過(guò)4.4年的中位隨訪期后，并未發(fā)現(xiàn)兩組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異或生存差異。這可能是由于入組病例數(shù)量不夠或隨訪時(shí)間較短造成。

在2015年ASCO年會(huì)上，一項(xiàng)Ⅲ期關(guān)于新輔助化療用于局部晚期下段食管腺癌或食管胃結(jié)合部癌的隨機(jī)對(duì)比研究（OEO5研究），將897例患者按1：1隨機(jī)分組，分別以2周期CF（順鉑+5-FU）方案對(duì)比4周期ECX（表柔比星、順鉑、卡培他濱）三藥方案化療后進(jìn)行二野淋巴結(jié)清掃術(shù)，三藥聯(lián)合方案副作用更大，但不增加術(shù)后并發(fā)癥，兩組的R0切除率分別為60%和66%，ECX組的DFS略有延長(zhǎng)，二種方案在OS沒(méi)有顯著差別。

術(shù)后輔助同步放化療

在胃癌術(shù)后輔助放化療的研究中，SWOG9008/INT-0116研究具有里程碑意義，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪，結(jié)果顯示輔助放化療組的生存優(yōu)勢(shì)仍然存在，并且沒(méi)有明顯的遠(yuǎn)期毒性。NCCN指南由此研究確定了術(shù)后輔助同步放化療作為未接受新輔助治療的手術(shù)清掃范圍為D0或D1的胃癌患者術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療。

另一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的ARTIST研究，對(duì)比術(shù)后輔助放化療及單純術(shù)后化療的3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率。該研究的首要研究終點(diǎn)為3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS），兩組的3年RFS分別為74.2% vs 78.2%，P=0.0862。胃癌D2根治術(shù)后同步放化療聯(lián)合化療對(duì)比術(shù)后單純化療，并不能進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)。

HER2陽(yáng)性胃癌的靶向治療

HER2在乳腺癌中的研究?jī)r(jià)值已被公認(rèn)。HER2在胃癌治療中的價(jià)值也逐漸明確。與乳腺癌類(lèi)似，胃癌中也存在不同程度的HER2過(guò)度表達(dá)或擴(kuò)增。ToGA研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅲ期臨床研究，對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者以1：1的比例隨機(jī)分為曲妥珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組。兩組的化療方案均為卡培他濱或5-FU聯(lián)合順鉑。經(jīng)過(guò)約18個(gè)月的中位隨訪，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的總生存時(shí)間為13.8個(gè)月，顯著高于單純化療組的11.1個(gè)月，全組死亡比例降低了26%。尤其在HER2高表達(dá)者中，曲妥珠單抗帶來(lái)的生存獲益達(dá)4.2個(gè)月。在繼乳腺癌之后，HER2已成為重要的胃癌治療靶點(diǎn)，也可能成為胃癌的危險(xiǎn)分層和指導(dǎo)治療指標(biāo)之一。

抗血管生成靶向治療

異常血管生成是惡性腫瘤的基本特征之一。腫瘤細(xì)胞或其基質(zhì)細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是啟動(dòng)這一過(guò)程的關(guān)鍵因子。腫瘤組織中VEGF高水平表達(dá)預(yù)示胃癌不良預(yù)后。對(duì)此，存在兩種不同的治療策略：①使用抗VEGF的單克隆抗體抑制VEGF的促血管生成作用，相應(yīng)的藥物以抗VEGF-A的貝伐珠單抗為代表；②利用小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）抑制或單抗封閉VEGFR，相應(yīng)的藥物前者以阿帕替尼為代表，后者以抗VEGFR2的單抗Ramucirumab為代表。

令人失望的是，Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)AVAGAST將化療聯(lián)合貝伐珠單抗與化療作比較，試驗(yàn)組中位PFS和總有效率均有所提高，但未顯示OS獲益。然而，作用于VEGFR-2的靶向治療藥物Ramucirumab的Ⅲ期臨床研究取得可喜的陽(yáng)性結(jié)果，該研究（REGARD）為國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，研究在轉(zhuǎn)移性和局部晚期不可切除的胃和胃食管結(jié)合部癌患者中，將Ramucirumab作為二線藥物與安慰劑組做對(duì)比，主要研究終點(diǎn)為OS。該試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)組的中位OS顯著優(yōu)于安慰劑組。除高血壓的發(fā)生率高于安慰劑組外，Ramucirumb組的毒副反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這個(gè)研究結(jié)果首次證明單藥靶向治療能夠提高晚期胃癌或食管胃結(jié)合部癌的生存時(shí)間。另一項(xiàng)RAINBOW的Ⅲ期試驗(yàn)將紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合Ramucirumab用于轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管接合部癌的二線治療。初步試驗(yàn)結(jié)果也支持Ramucirumab能夠進(jìn)一步提高OS約2個(gè)月。

在多線治療失敗患者中小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼在臨床可控的毒副反應(yīng)范圍內(nèi)，同樣給局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者帶來(lái)顯著的生存獲益。這些研究結(jié)果證實(shí)VEGFR-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以作為胃癌治療的新靶點(diǎn)。

2015年ASCO年會(huì)上關(guān)于靶向治療的報(bào)道

2015年ASCO年會(huì)關(guān)于胃癌靶向治療是一大熱點(diǎn)。RILOMET-1研究將ECX（表柔比星50 mg/m2 d1+順鉑60 mg/m2 d1+卡培他濱625 mg/m2 bid d1-21）方案聯(lián)合rilotumumab 15 mg/kg或安慰劑一線治療609例腫瘤組織MET基因免疫組化陽(yáng)性的晚期胃或食管胃結(jié)合部癌，但該試驗(yàn)由于rilotumumab聯(lián)合用藥組死亡例數(shù)過(guò)多而終止，rilotumumab組在OS、PFS和有效率方面較安慰劑組表現(xiàn)更差，且副反應(yīng)更多。

另一項(xiàng)重要研究由韓國(guó)研究者報(bào)告，用pembrolizumab 10 mg/m2，q2w治療PD-L1高表達(dá)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或食管胃結(jié)合部癌39例，有效率達(dá)到22%，中位緩解時(shí)間為24周。6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為24%和69%，進(jìn)一步分析表明PD-L1的表達(dá)水平與有效率顯著相關(guān)。

此外還有一項(xiàng)比較多激酶抑制劑瑞戈非尼與安慰劑在一線或二線治療失敗、復(fù)發(fā)進(jìn)展期食管胃結(jié)合部癌患者中隨機(jī)、雙盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，將152例患者按2：1分入瑞戈非尼和安慰劑組，瑞戈非尼顯著提高PFS 1.5個(gè)月，也提高OS達(dá)1.3個(gè)月，但OS差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，局部晚期胃癌的治療從單一的手術(shù)模式轉(zhuǎn)化為圍手術(shù)期化療和手術(shù)、手術(shù)和術(shù)后化療為模式的綜合治療。晚期轉(zhuǎn)移性胃癌HER2基因的高表達(dá)與擴(kuò)增已成為治療這類(lèi)胃癌、選擇曲妥珠單抗治療的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)；針對(duì)VEGFR靶點(diǎn)的新藥阿帕替尼和Ramucirumab都在晚期胃癌的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)比、二線治療的臨床研究中顯示了明確的治療效果，另外抗PD-L1單抗和多激酶抑制劑藥物也顯示出較好的療效。晚期轉(zhuǎn)移性胃癌從單純化療走向分子靶向藥物治療時(shí)代。