隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)展及對(duì)肺癌分子生物學(xué)分型的不斷探索，目前已發(fā)現(xiàn)(NSCLC是由多種不同基因類型組成的腫瘤，尤其是肺腺癌。2011年ASCO年會(huì)上Kris M代表美國(guó)肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）報(bào)道的研究顯示歐美人肺腺癌中60%存在驅(qū)動(dòng)基因，常見(jiàn)的突變類型分別為KRAS，EGFR突變、ALK重排、BRAF及HER-2突變等，且驅(qū)動(dòng)基因具有互排性，重疊存在的不足3%。隨后Seo JS報(bào)道了東亞韓國(guó)人肺腺癌中的數(shù)據(jù)；其中87%存在驅(qū)動(dòng)基因，最常見(jiàn)的突變類型分別為EGFR，K-RAS突變，ALK重排等。針對(duì)特定驅(qū)動(dòng)基因改變的晚期NSCLC肺癌患者，接受相應(yīng)的靶向治療可明顯改善患者的生存時(shí)間。2013年美國(guó)肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）在世界肺癌大會(huì)（WCLC）上報(bào)道了他們研究的生存數(shù)據(jù)證明了此點(diǎn)2，，在577例存在驅(qū)動(dòng)基因的晚期NSCLC腺癌患者中，其中264例接受了相應(yīng)靶向治療的患者，OS 3.5年，而313例未接受靶向治療的患者中位OS僅2.4年，非常類似于另外361例未發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因患者的中位生存2.1年。這也說(shuō)明了針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因治療的合理性。

在肺癌靶向治療的探索中，EGFR突變驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)及相應(yīng)靶向治療藥物EGFR-TKI的問(wèn)世，是晚期NSCLC治療歷史上的一個(gè)里程碑事件。EGFR突變是最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因之一，尤其在亞裔人群的不吸煙腺癌患者中EGFR突變比例高達(dá)60%左右。目前八項(xiàng)Ⅲ期臨床研究4～11證實(shí)，EGFR突變的晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療，與傳統(tǒng)的含鉑雙藥化療方案相比，可明顯改善患者的ORR及PFS，更重要的是將具有EGFR突變的晚期NSCLC的中位生存延長(zhǎng)至20～30個(gè)月。所以EGFR-TKI也是這部分患者最重要的治療。然而與化療藥物相似，EGFR-TKI治療也存在耐藥問(wèn)題。臨床上EGFR突變晚期NSCLC在EGFR-TKI一線治療9～13個(gè)月后，通常會(huì)因TKI獲得性耐藥而出現(xiàn)疾病進(jìn)展。目前TKI獲得性耐藥定義采用的是2010年由Jackman提出的標(biāo)準(zhǔn)12， 即患者存在EGFR基因敏感性突變，TKI治療有效（RECIST標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到CR,PR或SD超過(guò)6個(gè)月），在單一TKI持續(xù)治療中疾病進(jìn)展。TKI耐藥進(jìn)展后的治療是臨床實(shí)踐中醫(yī)生非常關(guān)注的問(wèn)題，但目前還缺乏標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的治療方案。

對(duì)于單個(gè)轉(zhuǎn)移灶的局部進(jìn)展，臨床通常會(huì)采取繼續(xù)TKI聯(lián)合局部治療手段，而對(duì)于多個(gè)轉(zhuǎn)移灶的廣泛進(jìn)展，臨床一般會(huì)選擇：繼續(xù)TKI治療、換用化療、化療聯(lián)合TKI、或進(jìn)入針對(duì)耐藥分子機(jī)制新藥臨床試驗(yàn)等不同的治療方式。

• 對(duì)于TKI耐藥后的廣泛進(jìn)展，到底哪種治療模式更優(yōu)？繼續(xù)TKI治療能否給患者帶來(lái)臨床獲益？

眾所周知，基于傳統(tǒng)化療制定的腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)RECIST，用于靶向藥物療效判斷時(shí)有一定的局限性。在臨床實(shí)踐中，有時(shí)醫(yī)生也會(huì)對(duì)僅出現(xiàn)影像學(xué)RECIST評(píng)估的PD，而無(wú)臨床癥狀加重或多器官轉(zhuǎn)移的患者，選擇繼續(xù)TKI治療一段時(shí)間從而推遲換藥時(shí)間，那么這種基于臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的治療模式，能否通過(guò)延長(zhǎng)TKI的治療時(shí)間從而最大化患者的臨床獲益？2013年日本的Nishino報(bào)道了335例吉非替尼治療進(jìn)展以后的回顧性研究，結(jié)果顯示93例疾病進(jìn)展以后繼續(xù)用TKI患者的中位生存為1016天明顯好于242例疾病進(jìn)展以后未繼續(xù)用TKI的797天（P=0.035）。而在疾病進(jìn)展以后采用一個(gè)以上化療方案后再用吉非替尼的比未再用吉非替尼的中位生存明顯的長(zhǎng)。類似的回顧性研究有許多，基本上都是疾病進(jìn)展以后繼續(xù)用一段或再用的比停用的獲益更多。2014年ESMO大會(huì)上韓國(guó)研究者Park報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期、單臂，前瞻性研究ASPIRATION14，評(píng)價(jià)了厄洛替尼一線治療EGFR突變NSCLC在RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估進(jìn)展后繼續(xù)治療的療效和安全性。 研究入組了207例EGFR突變陽(yáng)性的初治晚期NSCLC患者，每日口服厄洛替尼150 mg。研究的主要終點(diǎn)為PFS1；次要終點(diǎn)為PFS2（RECIST評(píng)價(jià)PD后，繼續(xù)接受厄洛替尼治療直至臨床醫(yī)生評(píng)估的停藥/PD）。結(jié)果顯示， 171例RECIST評(píng)估PD患者中， 93例在出現(xiàn)疾病進(jìn)展后繼續(xù)接受厄洛替尼治療直至醫(yī)生評(píng)估的進(jìn)展或毒性反應(yīng)而停藥。中位隨訪213天，中位PFS1為11.0個(gè)月，中位PFS2為14.1個(gè)月。在疾病進(jìn)展后接受厄洛替尼治療的患者中，PFS1和PFS2之間差異為3.1個(gè)月，這段時(shí)間是RECIST進(jìn)展和醫(yī)生停藥的時(shí)間差；OS數(shù)據(jù)尚不成熟。ASPIRATION研究數(shù)據(jù)表明，在RECIST進(jìn)展后繼續(xù)用厄洛替尼可能是一種可行的治療選擇，然而關(guān)鍵問(wèn)題在于，如何篩選PD后可從TKI繼續(xù)治療中獲益的最佳患者亞群？另外這種推遲換藥的時(shí)間能否最終轉(zhuǎn)化為OS獲益？這都需進(jìn)一步的臨床研究去探索。

• 化療作為另一類治療NSCLC的有效藥物，在TKI治療疾病進(jìn)展以后無(wú)疑是可以選擇的，并且也是目前TKI治療耐藥以后的標(biāo)準(zhǔn)治療。那么化療聯(lián)合TKI是否會(huì)比單純化療獲得更多的益處？

2014年ESMO大會(huì)上報(bào)道的另一項(xiàng)III期、雙盲多中心臨床研究IMPRESS15，評(píng)估了EGFR突變晚期NSCLC在一線吉非替尼治療進(jìn)展后，吉非替尼聯(lián)合順鉑/培美曲塞（cis / pem）（G）VS安慰劑聯(lián)合順鉑/培美曲塞（P）的療效和安全性。研究共入組265例一線吉非替尼治療后進(jìn)展的EGFR突變IIIB/Ⅳ期NSCLC患者，隨機(jī)分組，接受G或P治療（吉非替尼250mg /天或安慰劑; 聯(lián)合cis75mg/ m2/pem 500 mg/m2）。主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)包括OS、ORR和安全性等?；€特征方面兩組基本均衡，結(jié)果顯示：兩組中位PFS均為5.4個(gè)月，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組ORR和DCR也無(wú)明顯差異，OS數(shù)據(jù)尚不成熟。P組OS較G組有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，后續(xù)治療方面兩組不均衡，P組接受后續(xù)治療的比例更高。安全性方面最常見(jiàn)的不良事件（AE）是惡心和食欲下降，未發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病，G組中1/2級(jí)的胃腸道毒性增加。IMPRESS研究是第一項(xiàng)證實(shí)EGFR-TKI獲得性耐藥后，持續(xù)TKI聯(lián)合化療對(duì)比單純化療，未能帶來(lái)更多臨床獲益的III期臨床研究。雖然該研究設(shè)計(jì)上較單一，如TKI耐藥人群未細(xì)分等問(wèn)題，但基于目前的IMPRESS結(jié)果，不支持一線TKI治療PD后（RECIST標(biāo)準(zhǔn)）在含鉑雙藥化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合TKI同步治療。當(dāng)然，TKI進(jìn)展后化療與TKI序貫治療模式是否能帶來(lái)更多臨床獲益，尚需進(jìn)一步的研究探討。

• 實(shí)際上ASPIRATION和IMPRESS研究探討的是基于現(xiàn)階段的治療手段，TKI進(jìn)展后的臨床處理策略，未來(lái)基于TKI耐藥分子機(jī)理選擇相應(yīng)的靶向藥物治療則是真正優(yōu)化TKI耐藥后治療模式的曙光所在！

關(guān)于TKI耐藥分子機(jī)理，2011年Sequist報(bào)道的研究16顯示，晚期NSCLC患者TKI耐藥后最常見(jiàn)的基因改變包括20外顯子T790M耐藥突變，MET擴(kuò)增，PIK3CA，還有14%患者出現(xiàn)SCLC病理類型的改變。2013年ASCO大會(huì)報(bào)道的另一項(xiàng)研究17顯示，31例EGFR突變肺腺癌患者一線TKI治療進(jìn)展后，再次活檢發(fā)現(xiàn)31例患者在保留原突變基礎(chǔ)上，16例出現(xiàn)T790M，4例MET擴(kuò)增，4例HER2擴(kuò)增，3例轉(zhuǎn)化為SCLC。其他研究和這兩項(xiàng)連續(xù)檢測(cè)的研究都顯示T790M是最常見(jiàn)的TKI耐藥分子改變，約占耐藥的50%以上。目前針對(duì)耐藥的新藥臨床試驗(yàn)最成功的也是針對(duì)T790M突變的第三代TKI的研究。

目前常見(jiàn)的在研第三代TKI包括AZD9291、CO1686及HM61713。2014年ASCO大會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)AZD9291治療TKI耐藥NSCLC患者臨床活性的Ⅰ期臨床研究18。研究在劑量遞增階段入組31例既往TKI治療后進(jìn)展的NSCLC患者，探索20mg、40mg、80mg、160mg和240mg劑量組的療效與安全性。在擴(kuò)展研究階段研究入組201例TKI耐藥患者，再次活檢明確T790M狀態(tài)（+/-），分析AZD9291各個(gè)劑量組的療效與安全性。主要終點(diǎn)為TKI耐藥患者的安全性與耐受性，次要終點(diǎn)包括MTD、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和初步療效。結(jié)果顯示： AZD9291治療既往TKI耐藥患者具有令人鼓舞的療效，205例療效可評(píng)估患者ORR達(dá)到53%，其中耐藥后出現(xiàn)T790M突變患者的ORR為64%，優(yōu)于T790M野生型患者的ORR。中位PFS尚未達(dá)到，從生存曲線圖上看T790M突變的PFS明顯優(yōu)于T790野生型的患者。安全性方面，AZD9291治療沒(méi)有出現(xiàn)劑量限制性毒性，也沒(méi)有出現(xiàn)最大耐受劑量?；冖衿谂R床研究令人鼓舞的療效，AZD9191將在后續(xù)的AURA系列Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中進(jìn)一步評(píng)估AZD9291治療T790 M突變NSCLC的療效與耐受性。日前美國(guó)FDA也宣布將優(yōu)先審閱AZD9291用于TKI耐藥后T790M突變NSCLC的研究，加快上市進(jìn)程。CO1686（Rociletinib）是另一個(gè)第三代EGFR-TKI，前期研究顯示對(duì)EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均表現(xiàn)出強(qiáng)效的抑制作用。2014年ASCO大會(huì)報(bào)道了CO1686治療既往TKI治療耐藥的NSCLCⅠ/Ⅱ期臨床研究19。研究入組72例EGFR活性突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI治療失敗，T790M耐藥突變者。Ⅰ期臨床研究主要終點(diǎn)為安全性和PK。Ⅱ期臨床研究主要終點(diǎn)為ORR和DOR。結(jié)果顯示：CO1686耐受性良好，僅4%患者出現(xiàn)皮疹（1級(jí)），但值得注意的是有55%患者出現(xiàn)血糖升高，具體機(jī)理尚不清楚。40例可評(píng)估療效的T790M突變患者ORR達(dá)到58%，中位PFS尚未達(dá)到，據(jù)目前估計(jì)PFS>12個(gè)月?；冖?Ⅱ期臨床研究中CO1686對(duì)TKI耐藥后T790M突變患者的良好療效和安全性，將在后續(xù)的TIGER系列臨床研究中進(jìn)一步評(píng)估CO1686治療T790 M耐藥突變NSCLC的療效與耐受性。

除了T790M外，針對(duì)其他TKI耐藥分子機(jī)制如MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、PIK3CA突變等，目前也有很多正在進(jìn)行中的臨床研究20，比如針對(duì)MET擴(kuò)增，采用INC280+吉非替尼；針對(duì)HER2擴(kuò)增，采用阿法替尼或Dacomitinib；針對(duì)PIK3CA的BKM120＋厄洛替尼等。期待這些探索能為將來(lái)的根據(jù)TKI耐藥分子機(jī)理的靶向治療提供更精確的指導(dǎo)方案。

• 談到未來(lái)的依據(jù)TKI耐藥分子機(jī)制選擇相應(yīng)的治療模式，其中一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)要強(qiáng)調(diào)推薦二次活檢，明確具體的耐藥分子特征，那么進(jìn)一步的問(wèn)題是，在TKI耐藥治療過(guò)程中，耐藥分子機(jī)制是否會(huì)不斷的發(fā)生變化，是否有必要連續(xù)活檢加強(qiáng)檢測(cè)？

2014年ASCO大會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)研究21通過(guò)獲得性耐藥后的連續(xù)活檢，觀察到NSCLC 耐藥后在治療過(guò)程中的機(jī)制不斷的發(fā)生改變；包括T790M的狀態(tài)也有改變。這也提示連續(xù)活檢是重要的。目前在連續(xù)活檢探索方面，血液EGFR動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)由于取材方便可行等優(yōu)勢(shì)一直是個(gè)熱點(diǎn)。2014年報(bào)道的一項(xiàng)研究22采用數(shù)字PCR技術(shù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿EGFR及耐藥基因的變化。研究觀察了2例接受厄洛替尼一線治療患者血漿EGFR水平的動(dòng)態(tài)定量變化，及T790M的血漿動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示TKI治療過(guò)程中隨著血漿EGFR水平的再次升高，血漿T790M水平也逐漸升高，在RECIST評(píng)估PD前血漿已經(jīng)可監(jiān)測(cè)到T790M水平。

綜上所述，依據(jù)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于TKI耐藥后的廣泛進(jìn)展，部分患者在RECIST進(jìn)展后繼續(xù)TKI治療是一種可行的治療策略，但能否轉(zhuǎn)換成OS獲益尚需繼續(xù)探討研究，另外潛在獲益亞群的選擇也是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題；換用化療是目前TKI耐藥后的一種標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但不推薦化療基礎(chǔ)上聯(lián)合TKI同步治療，序貫治療是否可行尚需探索；從目前的新藥臨床研究看，針對(duì)TKI耐藥基因變化選擇相應(yīng)的治療是更為合理的治療策略，推薦二次活檢或血液連續(xù)活檢明確耐藥分子機(jī)制，選擇相應(yīng)的靶向藥物或進(jìn)入新藥臨床研究，則是未來(lái)的方向所在。