使用一代或二代EGFR-TKI治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者通常10~14個月后會發(fā)生疾病進展，其中約50%的疾病進展是由于產(chǎn)生了EGFR T790M耐藥突變，為了克服這種耐藥突變，研發(fā)了第三代EGFR-TKI奧希替尼，也稱為泰瑞沙?[1]。

以往EGFR陽性的NSCLC通常按照先使用一代、二代EGFR-TKI，耐藥后檢測出T790M突變，再使用三代EGFR-TKI的用藥順序[1]。

但是如今， 2018年III 期 FLAURA 研究最新結(jié)果報道，奧希替尼較一代EGFR-TKI用于一線治療晚期EGFR突變NSCLC顯著延長無進展生存期（18.9 vs 10.2個月）[2]，基于此，首部針對亞洲NSCLC患者的臨床指南——2019泛洲轉(zhuǎn)移性NSCLC臨床實踐指南、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）NSCLC指南等在內(nèi)的多部國際權(quán)威指南一致推薦，奧希替尼作為EGFR陽性NSCLC患者的一線用藥[3,4]。

奧希替尼可顯著延長患者無進展生存期，同樣也會面臨耐藥的問題。

到目前為止，已經(jīng)確定了幾種奧希替尼的耐藥機制，分為EGFR依賴的耐藥機制，如EGFR突變、擴增和缺失，以及非EGFR依賴的耐藥機制，旁路基因突變、組織學(xué)轉(zhuǎn)化和表型改變[1]。奧希替尼一線用藥和二線用藥發(fā)生耐藥的機制有所差別，如下表[6,7]。

奧希替尼無論一線或二線用藥，耐藥后MET擴增和C797S突變占比最多，后續(xù)治療方案也應(yīng)主要集中于克服這兩種基因突變。

奧希替尼一線用藥后突變合并的比例較二線用藥時更少（14% vs 19%），從合并3種或4種突變的類型也可以看出，一線用藥后合并突變情況也比二線用藥后更簡單，這可能與腫瘤克隆進化有關(guān)。

2019泛亞指南ⅠA級推薦，對于伴EGFR活化突變的Ⅳ期NSCLC患者，如既往接受靶向治療（包括奧希替尼）后發(fā)生全身性進展或局部進展后采取局部治療仍發(fā)生全身性進展患者，若檢測T790M突變陽性，使用奧希替尼繼續(xù)治療[3]。

在NCCN指南中，對于多發(fā)轉(zhuǎn)移的則考慮停止奧希替尼治療，改用其他全身治療；而對于緩慢或孤立性進展的患者仍然可以繼續(xù)使用奧希替尼，同時配合局部治療。

主要包括以下三種情況 ：

奧希替尼一線耐藥后C797S發(fā)生率7%，不會出現(xiàn)T790M，因此后續(xù)治療可以換回一代/二代TKI。

而奧希替尼二線治療后T790M和C797S通常會合并出現(xiàn)，后續(xù)處理相對復(fù)雜：

以反式突變模式為例[9]:

一例43歲中國男性患者，右肺下葉周圍惡性腫瘤病灶伴右肺門淋巴結(jié)及腦轉(zhuǎn)移，分別接受阿法替尼、奧希替尼、奧希替尼聯(lián)合厄洛替尼、紫杉醇-卡鉑-貝伐單抗聯(lián)合化療（PCB）、培美曲塞+貝伐單抗化療方案（PmB）作為一線、二線、三線、四線、五線治療。

五線治療失敗后使用厄洛替尼和奧希替尼再挑戰(zhàn)治療，48天后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能衰退而停藥。奧希替尼二線治療和PmB方案治療失敗后均檢測出了C797S反式突變。

對于出現(xiàn)MET擴增耐藥突變的處理方式，目前研究證實，采用奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑（如克唑替尼）即可成功克服[10]。

總而言之，奧希替尼一線治療EGFR敏感突變的非小細胞肺癌患者可以獲得較長的無進展生存時間，且患者的耐受性較好。

從耐藥機制來看，無論是作為一線或二線治療，C797S突變、MET擴增是奧希替尼出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥的主要耐藥機制，只是一線使用耐藥機制更加簡單。因此耐藥后仍應(yīng)積極進行常規(guī)基因檢測以指導(dǎo)后續(xù)的治療。

對于緩慢進展或孤立病灶的奧希替尼耐藥患者，可以繼續(xù)服用奧希替尼聯(lián)合其它治療。對于奧希替尼耐藥后沒有其它治療靶點的患者可以考慮化療。

參考文獻