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《Neurosurgical Review》雜志2022年6月4日在線發(fā)表意大利University of Siena的Lorenzo Vagnoni , Sami Aburas, Martina Giraffa , 等撰寫的綜述《不典型腦膜瘤和間變腦膜瘤的放射治療:對當(dāng)前結(jié)果和爭議問題的概述。Radiation therapy for atypical and anaplastic meningiomas: an overview of current results and controversial issues》（doi: 10.1007/s10143-022-01806-3.）。 
腦膜瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤。大多數(shù)腦膜瘤是WHO 1級(jí)腫瘤，而根據(jù)局部侵襲性和細(xì)胞異型性特征，只有不到四分之一的腦膜瘤被歸類為不典型(WHO 2級(jí))和間變(WHO 3級(jí))腫瘤。手術(shù)切除仍然是腦膜瘤治療的基石，代表著大多數(shù)患者的最終治療；然而，2級(jí)和3級(jí)腦膜瘤表現(xiàn)出較強(qiáng)的進(jìn)襲性行為（aggressive behavior），且難以治療(difficult to treat。幾項(xiàng)回顧性的系列研究表明，術(shù)后輔助外放射治療(RT)對不典型和間變腦膜瘤患者的有效性和安全性。最近，放射治療腫瘤小組(RTOG 0539)和歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC 2042)進(jìn)行的兩項(xiàng)II期前瞻性試驗(yàn)證實(shí)了分割放療對中、高危腦膜瘤患者的潛在好處；然而，有幾個(gè)問題仍然存在爭議。有爭議的話題包括全切除不典型腦膜瘤患者的放射治療時(shí)機(jī)，最佳的放射技術(shù)，劑量和分割，以及治療計(jì)劃/靶區(qū)勾畫（ the timing of radiation treatment in patients with totally resected atypical meningiomas, the optimal radiation technique, dose and fractionation, and treatment planning/target delineation）。正在進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)正在對接受全切除術(shù)的患者早期輔助放療的療效優(yōu)于觀察作評估。腦膜瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，占所有腦腫瘤的三分之一以上。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)最新分類方案，腦膜瘤的組織學(xué)特征為良性(1級(jí))、不典型(2級(jí))或間變(3級(jí))；因此，歸類為不典型腦膜瘤和間變腦膜瘤的比例分別為20 - 25%和13 %。對于兩者，手術(shù)切除是首選的治療方法;然而，與良性腦膜瘤相比，相當(dāng)一部分腫瘤表現(xiàn)出較強(qiáng)的進(jìn)襲性行為，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加約6 - 8倍，死于腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高。除手術(shù)外，在切除2級(jí)和3級(jí)腫瘤后通常推薦外照射治療(RT)以增加局部控制。支持這一治療建議的證據(jù)主要來自系統(tǒng)綜述，包括回顧性系列和由腫瘤放射治療小組(RTOG 0539)[4,10]和歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC 22042)進(jìn)行的兩項(xiàng)最近的非隨機(jī)觀察性前瞻性試驗(yàn)；然而，仍有幾個(gè)問題存在爭議，包括治療的時(shí)機(jī)(術(shù)后早期放療與延遲放療)、最佳的放療技術(shù)和放療劑量類型以及術(shù)后持續(xù)的腦浸潤。對大體腫瘤體積(GTV)的勾畫是基于切除瘤腔加上任何殘留的腫瘤，使用術(shù)前和術(shù)后T1加權(quán)磁共振成像(MRI)序列，不包括周圍腦水腫。其他有助于改善靶區(qū)輪廓勾畫的圖像包括T2加權(quán)高分辨率梯度和快速自旋回波序列，包括脂肪抑制和不抑制，以及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列，可以幫助評估腫瘤周圍腦水腫和硬腦膜尾征異常的程度。在某些患者中，PET顯像主要采用DOTATOC -示蹤劑或DOTANOC -示蹤劑可以提高靶體積的清晰度，例如，較大腫瘤浸潤咽旁軟組織或位于MRI和CT難以區(qū)分的骨性結(jié)構(gòu)的患者。臨床靶體積(CTV)，定義為包含任何微觀疾病和微觀擴(kuò)散潛在路徑的組織體積，包括術(shù)前腫瘤床和GTV周圍10毫米的幾何擴(kuò)張，在解剖障礙(如無浸潤骨或無浸潤腦)周圍可能減少到5毫米。CTV可沿硬腦膜延伸至20mm，以覆蓋增厚的硬腦膜尾征或明顯累及的骨質(zhì)增生，特別是鄰近反應(yīng)性硬腦膜區(qū)域。根據(jù)定位方法和可重復(fù)性，通常在CTV中添加0.3 - 0.5厘米的機(jī)構(gòu)特定邊緣擴(kuò)展（institution-specific margin），以生成計(jì)劃靶體積(PTV)。為了計(jì)劃的目的，MRI掃描隨后與薄層平掃CT掃描融合。值得注意的是，CT掃描在顱底成像中可能具有補(bǔ)充作用，特別是顯示骨受累及的模式，如骨質(zhì)增生和骨溶解，以及比MRI更好地識(shí)別瘤內(nèi)鈣化。系統(tǒng)采用2016年WHO腦腫瘤分類更新提供的組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，顯著增加了不典型和間變腦膜瘤的相對比例。與良性腦膜瘤相比，這兩種腫瘤的復(fù)發(fā)率都要高得多，而良性腦膜瘤對生存有負(fù)面影響。根據(jù)最新的WHO分類，低核分裂率(小于4 / 10高倍鏡視野(HPF))的腫瘤一般被歸為良性的WHO 1級(jí)腫瘤。對于2級(jí)不典型腦膜瘤，腦浸潤或核分裂計(jì)數(shù)為4-19 / HPF是診斷的充分標(biāo)準(zhǔn)。不典型腦膜瘤也可以診斷為以下3種或3種以上的特征:片狀生長、自發(fā)壞死、服細(xì)胞密度、突出的核仁、核質(zhì)比高的小細(xì)胞。3級(jí)間變腦膜瘤的特征是有絲分裂活性升高(每個(gè)HPF大于等于20)或明顯間變。此外，特殊的組織學(xué)亞型如透明細(xì)胞或脊索細(xì)胞腦膜瘤被歸為2級(jí)，橫紋肌瘤或乳頭狀腦膜瘤被歸為3級(jí)。WHO 2021年分型的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)是納入了與腦膜瘤分型和分級(jí)相關(guān)的幾種分子生物標(biāo)志物，例如，透明細(xì)胞亞型中的SMARCE1，橫紋肌和乳頭狀亞型中的BAP1，分泌亞型突變中的KLF4/TRAF7，間變腦膜瘤中TERT啟動(dòng)子突變和/或CDKN2A/B純合缺失。當(dāng)應(yīng)用這些標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，所有腦膜瘤中高達(dá)3 - 25%為不典型或間變。新的先進(jìn)放療技術(shù)可以提供優(yōu)良的靶區(qū)劑量覆蓋、精確的靶區(qū)定位和精確的劑量傳遞，在提高腫瘤控制方面具有一定的價(jià)值。對于術(shù)后切除大瘤腔和/或殘留腫瘤，采用調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)或體積調(diào)強(qiáng)拉弧治療(VMAT)的復(fù)雜技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)高度適形的劑量分布，應(yīng)優(yōu)先于三維適形放療(3D)。對于殘留或復(fù)發(fā)的不典型和間變腦膜瘤，立體定向放療(放射外科治療(SRS)或大分割放療(SRT))已被應(yīng)用于患者。立體定向技術(shù)的主要優(yōu)點(diǎn)是它們能夠在靶體積的邊緣實(shí)現(xiàn)急劇的劑量下降，降低對周圍大腦結(jié)構(gòu)的輻射劑量，然后限制治療的潛在毒性。目前的立體定向技術(shù)包括伽瑪?shù)?Elekta Instruments AB, Stockholm, Sweden)和基于直線加速器(LINAC)的SRS系統(tǒng)，如CyberKnife (Accuray, Sunnyvale, CA, USA)或Novalis (NTx) (BrainLAB AG, Feldkirchen, Germany)。接受伽瑪?shù)禨R治療S的患者傳統(tǒng)上被放置在具有亞毫米靶區(qū)精度的剛性立體定向框架中，而那些接受基于LINAC的SRS系統(tǒng)的患者通常被固定在高精度無框架立體定向面罩固定系統(tǒng)中。使用現(xiàn)代圖像引導(dǎo)放射治療(IGRT)技術(shù)，如正交X 射線(ExacTrac x射線6D系統(tǒng))或錐束CT (CBCT)，可以實(shí)現(xiàn)治療室內(nèi)亞毫米級(jí)的患者定位精度。雖然這些SRS治療 系統(tǒng)的劑量學(xué)特征可能不同，但沒有比較研究表明，在腦腫瘤患者中，就局部控制和治療相關(guān)毒性而言，一種技術(shù)比另一種技術(shù)具有臨床優(yōu)勢。質(zhì)子已被用于顱底腫瘤的分級(jí)RT或SRS治療。質(zhì)子相對于光子的一個(gè)放射生物學(xué)優(yōu)勢是，它們將大部分能量儲(chǔ)存在其射程的末端，只有很少的輻射劑量超出靶體積。這個(gè)能量沉積的狹窄區(qū)域被稱為布拉格峰，與光子相比，它可以使質(zhì)子傳遞到周圍正常組織的積分劑量更低。由于發(fā)表的系列文章數(shù)量有限，且其具有回顧性性質(zhì)(見下文章節(jié))，目前的臨床數(shù)據(jù)不允許任何關(guān)于基于質(zhì)子的技術(shù)在有效性和長期毒副作用方面優(yōu)于基于光子的技術(shù)的明確結(jié)論。對于切除的腫瘤，治療計(jì)劃基于術(shù)后MRI，盡管術(shù)前MRI可以提供關(guān)于疾病初始程度和術(shù)后持續(xù)腦浸潤的有用信息。大體腫瘤體積(GTV)的描述是基于切除腔加上任何殘留的腫瘤，使用術(shù)前和術(shù)后T1加權(quán)磁共振成像(MRI)序列，不包括周圍腦水腫。其他有助于改善靶區(qū)輪廓的圖像包括T2加權(quán)高分辨率梯度和快速自旋回波序列，包括脂肪抑制和不抑制，以及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列，可以幫助評估腫瘤周圍水腫和硬腦膜尾征異常的程度。在某些患者中，PET顯像主要采用DOTATOC -示蹤劑或DOTANOC -示蹤劑可以提高靶體積的清晰度，例如，較大腫瘤浸潤咽旁軟組織或位于MRI和CT難以區(qū)分的骨性結(jié)構(gòu)的患者。臨床靶體積(CTV)，定義為包含任何微觀疾病和微觀擴(kuò)散潛在路徑的組織體積，包括術(shù)前腫瘤瘤床和GTV周圍10毫米的幾何擴(kuò)張，在解剖障礙(如無受浸潤骨或無受浸潤腦)周圍可能減少到5毫米。CTV可沿硬腦膜延伸至20mm，以覆蓋增厚的硬腦膜尾或明顯累及的骨質(zhì)增生，特別是鄰近反應(yīng)性硬腦膜區(qū)域。根據(jù)定位方法和可重復(fù)性，通常在CTV中添加0.3 - 0.5厘米的機(jī)構(gòu)特定邊緣擴(kuò)展，以生成計(jì)劃靶體積(PTV)。為了計(jì)劃的目的，MRI掃描隨后與薄層平掃CT掃描融合。值得注意的是，CT掃描在顱底成像中可能具有補(bǔ)充作用，特別是顯示骨受累及的模式，如骨質(zhì)增生和骨溶解，以及比MRI更好地識(shí)別瘤內(nèi)鈣化。分割放射治療仍然是治療不典型腦膜瘤的重要組成部分。表1總結(jié)了一些報(bào)道不典型腦膜瘤患者術(shù)后接受或不接受輔助放療的臨床結(jié)果的研究。RTOG和EORTC最近公布了兩項(xiàng)前瞻性II期試驗(yàn)的結(jié)果。NRG腫瘤學(xué)/RTOG 0539試驗(yàn)的第一篇報(bào)告報(bào)告了48例中危腦膜瘤患者的初步結(jié)果，即經(jīng)全切除術(shù)后復(fù)發(fā)的WHO 1級(jí)或新診斷的WHO 2級(jí)腫瘤，這些患者接受調(diào)強(qiáng)放療或3D適形放療，劑量為54 Gy, 30次分割。估計(jì)3年無進(jìn)展生存期、總體生存期和局部失效率分別為93.8%、96%和4.1%。良性腦膜瘤復(fù)發(fā)與不典型腦膜瘤接受全切除術(shù)的臨床結(jié)果相似。不良事件僅限于1級(jí)和2級(jí)。在同一試驗(yàn)的第二篇報(bào)告中，Rogers等報(bào)告了53例高危腦膜瘤患者的臨床結(jié)果，高危腦膜瘤的定義為任何切除術(shù)范圍的新發(fā)或復(fù)發(fā)的間變或復(fù)發(fā)的不典型腦膜瘤，或次全切除術(shù)后的新的不典型腦膜瘤；治療包括IMRT同時(shí)集成推量（using simultaneous integrated boost），在相同的30次分割中，高劑量體積受照60Gy和低劑量體積受照54Gy（the higher-dose volume receiving 60 Gy and lower-dose volume receiving 54 Gy in the same 30 fractions.）。
中位隨訪4年，3年無進(jìn)展生存率為58.8%，局部控制率為68.9%，總體生存率為78.6%。在約40%的患者中合并急性和晚期不良事件發(fā)生，且除1例與壞死相關(guān)的5級(jí)事件外，僅限于1 - 3級(jí)。在EORTC 22042-26042期研究中，56例新診斷的WHO 2級(jí)腦膜瘤患者接受了全切除手術(shù)，接受了輔助分割放療，劑量為60Gy，每次分割2Gy。5例患者未接受計(jì)劃的放療劑量:3例患者因3級(jí)腦脊液漏(與放療無關(guān))、嘔吐、疤痕處表皮炎而過早停止放療，2例患者接受了70 Gy，而不是計(jì)劃的60 Gy。估計(jì)的3年無進(jìn)展生存率、總體生存率和局部失效率分別為88.7%、98.2%和14.3%，大約14%的患者觀察到3級(jí)或以上的晚期毒副作用。多項(xiàng)回顧性研究評估了不典型腦膜瘤患者術(shù)后輔助放療的有效性(表1)。最近一項(xiàng)薈萃分析了200年1月至2019年1月期間發(fā)表的17項(xiàng)研究，包括2008年接受全切除術(shù)的不典型腦膜瘤患者，結(jié)果顯示助放療患者的5年局部控制率和無進(jìn)展生存率顯著改善。接受輔助放療的患者的局部控制率、無進(jìn)展生存率和總體生存率分別為82.2%、84.1%和79%，未接受輔助放療的患者的局部控制率、無進(jìn)展生存率和總體生存率分別為71%、71.9%和81.5%。Lee等報(bào)告了179例接受監(jiān)測的患者與51例接受切除后光子(39%)或質(zhì)子(57%)術(shù)后輔助放療的不典型腦膜瘤患者的結(jié)果。與接受監(jiān)護(hù)的患者相比，接受輔助放療的患者無進(jìn)展生存率較好；輔助放療組的5年和10年無進(jìn)展身材率分別為79%和64%，而監(jiān)測組的5年和10年無進(jìn)展生存率分別為62%和54% (Log-Rank p=0.03)。在全切除術(shù)或次全切除術(shù)后，輔助放療組的比率明顯較好；然而，總體生存率分析顯示組間無差異。在輔助放療組，5年和10年的總體生存率分別為91%和85%，在監(jiān)測組，分別為94%和88%。在另一組1997年至2011年間在Dana- Farber/Brigham和女性癌癥中心接受或未接受輔助放療的91例不典型腦膜瘤患者中，Aizer等人觀察到，接受和未接受放療的患者的5年局部控制率分別為82.6%和67.8% (p=0.04)。在多因素分析中，RT與局部復(fù)發(fā)的相關(guān)性顯著(HR, 0.24；95% CI, 0.06-0.91；p = 0.04);然而，兩組之間沒有觀察到總體生存率的差異。1993年至2004年，Aghi等人在加州大學(xué)對108例不典型腦膜瘤患者進(jìn)行了全切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精算結(jié)果顯示，5年和10年的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為41%和48%。在8例接受大體全切除的患者中，輔助放療與局部復(fù)發(fā)下降趨勢相關(guān)(p=0.1)。與少數(shù)其他回顧性研究未觀察到的患者相比，接受術(shù)后放療的患者有較好的無進(jìn)展生存率。相比之下，其他一些研究顯示，接受輔助放療的患者在總體生存率或無進(jìn)展生存率方面均無顯著優(yōu)勢。在威斯康辛大學(xué)2000年至2010年間治療的158例不典型腦膜瘤患者中，Yoon等未觀察到無論切除的程度如何，輔助放療對無病生存率任何有益影響；全切除術(shù)的生存率為89%，次全切除術(shù)的生存率為83%。在另一項(xiàng)2001年至2010年在英國3個(gè)不同中心接受治療的133例患者的回顧性研究中，Jenkinson等報(bào)告了接受手術(shù)或不接受術(shù)后放療的患者的相似結(jié)果。全切除術(shù)后，早期接受輔助放療的患者的5年總體生存率和無進(jìn)展生存率分別為77.0%和82%，未接受輔助治療的患者的5年總體生存率和無進(jìn)展生存率分別為75.7%和79.3%。Stessin等發(fā)表了一份基于監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)的分析報(bào)告，分析了1988年至2007年期間657例被診斷為不典型和間變腦膜瘤的患者。在總共244名接受輔助放療的患者中，即使在分級(jí)、切除范圍、腫瘤大小和解剖位置、診斷年份、種族、年齡和性別分層后，治療也與生存獲益無關(guān)。此外，對WHO 2000重新分類腦膜瘤后診斷的病例分析表明，放療導(dǎo)致較低的總體生存率。Wang等最近利用國家癌癥數(shù)據(jù)庫，比較了2515例根據(jù)2007年WHO分類診斷的不典型腦膜瘤，手術(shù)切除后接受或不接受術(shù)后早期放療的患者的生存結(jié)局。與次全切除術(shù)相比，全切除術(shù)與總體生存率的提高相關(guān);然而，輔助放療對生存的有利影響只出現(xiàn)在接受次全切除術(shù)的患者中。總的來說，大多數(shù)研究表明輔助放療改善了不典型腦膜瘤患者的無進(jìn)展生存率。次全切除術(shù)后腫瘤進(jìn)展率高于全切除術(shù)后；然而，對于完全切除的不典型腦膜瘤，輔助放射治療是否優(yōu)于觀察治療仍是一個(gè)有爭議的問題。雖然一些研究顯示輔助放療在全切除術(shù)后具有臨床獲益的趨勢，但評估的患者數(shù)量少，過去幾十年WHO定義不典型腦膜瘤的標(biāo)準(zhǔn)不同，以及已發(fā)表研究的回顧性，排除了輔助放療是否比未放療患者改善預(yù)后的任何有意義的結(jié)論。在這方面，正在進(jìn)行的III期隨機(jī)NRG-BN-003試驗(yàn)和最近結(jié)束的ROAM/EORTC 1308試驗(yàn)比較了2級(jí)腦膜瘤的全切除手術(shù)后加輔助放療與單純手術(shù)治療，將有助于回答關(guān)于術(shù)后早期放療療效的重要臨床問題。主要結(jié)局指標(biāo)是無進(jìn)展生存期(即:磁共振成像腫瘤復(fù)發(fā)證據(jù)的時(shí)間)和次要結(jié)局指標(biāo)包括放療相關(guān)毒副作用、生活質(zhì)量、神經(jīng)認(rèn)知功能、二線治療時(shí)間和總體生存期。重要的是，試驗(yàn)的二次分析將有助于確定分子特征，從而預(yù)測接受輔助放療患者的最大受益。這項(xiàng)可能改變實(shí)踐的試驗(yàn)結(jié)果將于2025年公布。很少有回顧性研究評估放療對間變腦膜瘤的療效。部分發(fā)表的研究系列的摘要如表2所示。使用54-60Gy的總輻射劑量(每劑量1.8Gy)，報(bào)告的中位5年無進(jìn)展生存率和總體生存率分別為29 - 80%和27 - 81%。從2004年到2014年，來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的7811例WHO 2級(jí)和1936例3級(jí)腦膜瘤患者接受手術(shù)切除和放療，單獨(dú)或聯(lián)合治療，5年總體生存率分別為75.9%和55.4% (p <0.0001)。
Champeaux等報(bào)道了一項(xiàng)多中心回顧性研究，研究對象為1989年至2017年在6個(gè)不同的國際機(jī)構(gòu)治療的178例間變腦膜瘤患者。中位總生存期和5年生存率分別為2.9年和27.9%；年齡<65歲，全切除和輔助放療是生存的獨(dú)立預(yù)后因素。Dziuk等報(bào)道了接受(n=19)或未接受(n=19)輔助放療的38例間變腦膜瘤患者的預(yù)后。全切除后的輔助放療將5年無進(jìn)展生存率從15%提高到80% (p=0.002)。相反，兩組間不完全切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率相似(100% vs 80%)， 60個(gè)月時(shí)無幸存者。在另一組24例間變腦膜瘤患者中，Yang等觀察到，與7例未接受輔助放療的患者相比，17例接受輔助放療的患者的總體生存期和無進(jìn)展生存期較好；然而，兩組報(bào)告的5年總體生存率和無進(jìn)展生存率都很低，分別為35%和29%。相比之下，其他系列研究未能證明接受輔助放療的患者的總體生存期和無進(jìn)展生存期有顯著改善。Alhourani等從國家癌癥數(shù)據(jù)庫(NCDB)中提取并于2004 - 2015年間診斷的不典型腦膜瘤患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，評估了這些患者在手術(shù)和術(shù)后放療后至少隨訪10年的結(jié)果。輔助治療與顯著改善局部控制有關(guān)；然而，中位生存時(shí)間沒有顯著差異(輔助放療32.8個(gè)月vs.無輔助放療38.5個(gè)月；P = 0.57, log-rank檢驗(yàn))。總之，間變腦膜瘤無論切除情況如何，復(fù)發(fā)的可能性都很高。在大多數(shù)已發(fā)表的回顧性研究中，輔助放療與改善無進(jìn)展生存期和總體生存期相關(guān)；然而，沒有前瞻性研究對手術(shù)加輔助放療與單純手術(shù)進(jìn)行比較，不能得出放療優(yōu)于觀察的確切結(jié)論。在放療技術(shù)方面，分割放療作為輔助治療是最常用的放療方式，而SRS治療通常用于小到中等的復(fù)發(fā)的腫瘤。盡管SRS越來越多地用作輔助治療或更頻繁地用作復(fù)發(fā)性腫瘤的挽救性治療,被切除的不典型和間變腦膜瘤的輔助治療通常采用分割放療。表3列出了已發(fā)表的不典型和間變腦膜瘤的總結(jié)。
Kowalchuk等最近報(bào)道了233例采用SRS治療的不典型腦膜瘤的大型回顧性多中心研究結(jié)果。對于高風(fēng)險(xiǎn)的2級(jí)腦膜瘤，根據(jù)RTOG 0539研究的定義，3年無進(jìn)展生存期為53.9%，與RTOG研究報(bào)道的58.8%相似。Hanakita 等報(bào)告了22例接受挽救性SRS治療的患者的2年和5年復(fù)發(fā)率分別為61%和84%。預(yù)后因素分析顯示:腫瘤體積<6毫升，邊緣劑量>18 Gy, Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)評分≧90分與較好的預(yù)后相關(guān)。Attia等報(bào)道了24例接受伽瑪?shù)禨RS治療不典型腦膜瘤患者的臨床結(jié)果，伽瑪?shù)兜闹形贿吘墑┝繛?4 Gy。中位隨訪時(shí)間42.5個(gè)月，2年和5年的局部控制率分別為51%和44%。8例復(fù)發(fā)為野內(nèi)復(fù)發(fā)，4例為邊緣失效，2例為遠(yuǎn)處失效。在另一組44例術(shù)后早期或腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)接受伽瑪?shù)禨RS治療的回顧性研究中，Zhang等顯示5年精算局部控制率為51%和總體生存率為87%，中位隨訪時(shí)間為51個(gè)月。7.5%的患者發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。其他研究也報(bào)道了類似的結(jié)果(表3)。少數(shù)研究評估了SRS治療間變腦膜瘤患者的療效。在一項(xiàng)國際多中心回顧性研究中，271例不典型(n=233)和間變腦膜瘤(n=38)患者接受伽瑪?shù)禨RS治療，中位劑量約15 Gy，Shepard等報(bào)道患者5年無進(jìn)展生存率為33.6%，總體生存率為77.0%。對于間變腦膜瘤患者，年齡增加和KPS降低(HR 0.95, p = 0.04)與較短的總體生存率（OS）相關(guān)。在另一個(gè)29例接受平均邊緣劑量為14Gy術(shù)后SRS治療的小研究系列中，Kondziolka等報(bào)道在15個(gè)月時(shí)的無進(jìn)展生存率為17%，在60個(gè)月時(shí)為9%。相比之下，El-Khatib等報(bào)告了7例間變腦膜瘤患者接受邊緣劑量為14 Gy的伽瑪?shù)禨RS治療的無進(jìn)展生存率較高，3年57%，10年43%。大分割SRT治療，通常3- 5次分割給予24-30Gy，也被用作腦腫瘤單次SRS治療的替代方法，通常用于較大或位置重要的腫瘤，如累及前部視覺器官或矢狀竇。目前，針對不典型腦膜瘤的大分割SRT數(shù)據(jù)是有限的。少數(shù)系列報(bào)告的局部控制基本上等同于單次SRS治療，可能具有較低的副作用風(fēng)險(xiǎn)。Vernimmen等報(bào)道了立體定向大分割質(zhì)子束放射治療18例顱底腦膜瘤的結(jié)果。中位隨訪時(shí)間為31個(gè)月，即使治療了高達(dá)63毫升的大腫瘤，88%的腫瘤得到控制。總的來說，來自文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，SRS對于不典型和間變腦膜瘤患者是一種可行和安全的治療方法，特別是對于大小小于3厘米的相對較小的復(fù)發(fā)性腫瘤。由于缺乏公開的數(shù)據(jù)，其優(yōu)于分割放療的優(yōu)勢以及對間變腦膜瘤患者的療效仍然無法維持。對于較大的腫瘤或鄰近的關(guān)鍵區(qū)域，大分割SRT可能是單次SRS的替代，目的是限制潛在的治療相關(guān)毒性。一些研究報(bào)道了質(zhì)子束和碳離子治療不典型和間變腦膜瘤的結(jié)果。在最近的一篇系統(tǒng)綜述中，Coggins等報(bào)道了離子放射治療在不典型和間變腦膜瘤中維持局部控制的結(jié)果。6項(xiàng)研究共納入82例患者，平均隨訪時(shí)間為60- 145個(gè)月，5年質(zhì)子束治療后的平均局部控制率為59.6%。在所有報(bào)道碳離子RT的研究中，12個(gè)月時(shí)局部控制率為54%，24個(gè)月時(shí)局部控制率為33%。表4總結(jié)了質(zhì)子和碳離子放射治療不典型和間變腦膜瘤患者的臨床結(jié)果。
由于研究和患者數(shù)目有限，質(zhì)子和碳離子治療保持了與常規(guī)光子治療相當(dāng)?shù)木植靠刂坡?。在局部控制率、總體生存率和治療相關(guān)的毒性發(fā)生率方面，離子束RT與常規(guī)光子治療相比的有效性仍然需要前瞻性試驗(yàn)來量化。NCT01166321 II期開放標(biāo)簽試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心冀邮懿糠智谐牟坏湫湍X膜瘤(Simpson 4級(jí)和5級(jí))的患者。其他臨床試驗(yàn)最近已經(jīng)啟動(dòng)或正在招募患者，以測試碳離子治療不典型腦膜瘤(NCT01166321)的療效，以及不典型和間變腦膜瘤的質(zhì)子劑量增加(NCT02978677)。放射劑量和放射治療時(shí)是不典型腦膜瘤臨床結(jié)果的重要變量。在大多數(shù)已發(fā)表的系列中，通常采用常規(guī)分割RT，以1.8-2.0 Gy的分割方式給予總劑量54-60 Gy。少數(shù)采用60Gy劑量的研究顯示局部控制有所改善，而54-57Gy或低于54Gy的劑量顯然與低療效或無療效相關(guān)。與不典型腦膜瘤一樣，高劑量的放療似乎可以改善組織學(xué)間變患者的局部腫瘤控制。對于接受SRS治療的患者，14-18 Gy的單次劑量通常用于大多數(shù)具有類似局部控制的輻射中心(表3)；相比之下，12Gy的劑量與較低的局部控制率有關(guān)。Kano等使用SRS治療作為手術(shù)失敗后復(fù)發(fā)腫瘤的挽救性治療，對不典型和間變腦膜瘤患者均顯示了劑量依賴性的5年無進(jìn)展生存改善。當(dāng)復(fù)發(fā)腫瘤接受超過20Gy的邊緣輻射劑量時(shí)，生存率從29.4提高到63.1%。與單次分割SRS治療不同的是，目前還沒有研究評估不同分割方案對2級(jí)或3級(jí)腦膜瘤的影響。總而言之，與低劑量相比，常規(guī)照射的高劑量似乎能提供較好的總體結(jié)果;然而，沒有對照前瞻性研究直接比較不同劑量，高劑量觀察到的顯著生存優(yōu)勢仍有待于對照研究證實(shí)。同樣，RT治療也沒有在精心設(shè)計(jì)的研究中進(jìn)行比較，以提供一種治療方式優(yōu)于其他治療方式的證據(jù)。關(guān)于不典型腦膜瘤放療的時(shí)機(jī)，輔助治療時(shí)術(shù)后放療似乎比復(fù)發(fā)時(shí)放療更為有效，大多數(shù)作者推薦這種方法。Lee等在研究中發(fā)現(xiàn)，輔助放療與挽救性放療相比，腫瘤進(jìn)展時(shí)間較長。對于無法切除且有癥狀的腦膜瘤，或一旦進(jìn)一步進(jìn)展有迫在眉睫的（imminent） 癥狀風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)盡早開始放射治療，這是一個(gè)普遍的共識(shí)。有趣的是，Islim等開發(fā)了一種預(yù)后模型來指導(dǎo)偶發(fā)無癥狀腦膜瘤患者的個(gè)性化監(jiān)測。通過結(jié)合患者特征(年齡、表現(xiàn)狀態(tài)和并存疾病)數(shù)據(jù)和MRI特征，包括腫瘤高信號(hào)、瘤周水腫、接近神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)和大小，他們提出了一種針對低、中、高腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)患者的個(gè)體化監(jiān)測策略，開發(fā)了一種可免費(fèi)獲得的計(jì)算器(https://www.impact—meningioma.com)。全切除術(shù)后，輔助放療組的5年和10年無進(jìn)展生存率均為94%，而挽救性放療組分別為42%和36%。預(yù)計(jì)將于2025年進(jìn)行的ROAM/EORTC 1308試驗(yàn)結(jié)果將有助于更好地確定這些患者的術(shù)后管理。隨著放射科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，對不同類型腦腫瘤患者進(jìn)行再程照射已經(jīng)成為一種可行的治療方法。很少有回顧性研究報(bào)道復(fù)發(fā)腦膜瘤患者再程照射的可行性。在43例接受再程放療的患者中，Lin等顯示，對于2級(jí)和3級(jí)腦膜瘤，1年的局部控制率、無進(jìn)展生存率和總體生存率分別為77%、60%和87%，2年的局部控制率、無進(jìn)展生存率和總體生存率分別為70%、43%和68%，分割放療和SRS治療無顯著差異。該治療具有可接受的毒性，15%的患者發(fā)展為2至4級(jí)放射性壞死。這與以往對腦膠質(zhì)瘤再程照射的研究一致，表明如果累積當(dāng)量劑量(2Gy /分割(EQD2))小于100 Gy，癥狀性腦壞死的風(fēng)險(xiǎn)較低。總的來說，一些研究支持將再程照射作為一種可行的治療方案的作用，對于經(jīng)過先前標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)的復(fù)發(fā)性不典型和間變腦膜瘤患者。需要進(jìn)行前瞻性研究并進(jìn)行適當(dāng)?shù)碾S訪，以驗(yàn)證再程照射對復(fù)發(fā)腦膜瘤的有利影響，再程照射可以作為分割SRT或SRS治療進(jìn)行。報(bào)道的不典型和間變腦膜瘤術(shù)后放療毒性是適度的;使用54-60 Gy的典型劑量，毒副作用發(fā)生率范圍為0 - 17%，包括輻射引起的腦壞死(0-15%)，視覺障礙(2-5%)，垂體功能減退(5-30%)和認(rèn)知障礙(2-17%)(表1、2、3和4)。不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3級(jí)或3級(jí)以上與不典型腦膜瘤全切除后輔助放療相關(guān)的晚期不良反應(yīng)發(fā)生率為14.3%，使用60Gy的輻射劑量(2Gy /分割)，無因毒性死亡。在NRG腫瘤/RTOG0539試驗(yàn)中，報(bào)告了53例接受IMRT治療高危腦膜瘤的患者的臨床結(jié)果，Rogers等報(bào)告了約40%的患者合并急性和晚期不良事件，盡管這些事件僅限于1 - 3級(jí)，但在中位隨訪4年期間，除一例壞死相關(guān)的5級(jí)事件外。值得注意的是，在同一試驗(yàn)中，接受調(diào)強(qiáng)放療或3D適形放療的中危腦膜瘤患者僅發(fā)生1級(jí)和2級(jí)不良事件。在大多數(shù)已發(fā)表的關(guān)于常規(guī)分割放療(包括不典型或間變腦膜瘤)的研究中，都報(bào)道了類似的可接受的輻射相關(guān)毒性發(fā)生率(表1和2)。對于接受SRS治療的患者，神經(jīng)毒副作用發(fā)生率高達(dá)26%，在少數(shù)研究中報(bào)道，盡管在有限體積的治療中其仍低于10%。輔助放療潛在的神經(jīng)認(rèn)知毒性是一個(gè)主要原因，使醫(yī)生猶豫是否應(yīng)用于全切除的不典型腦膜瘤患者。根據(jù)病變的位置、輻射劑量和輻射方式，神經(jīng)毒性的發(fā)生率從3.4到16.7%不等，盡管沒有發(fā)表的研究使用正式的神經(jīng)心理測試評估放療后的神經(jīng)認(rèn)知改變。一般來說，研究支持輔助或復(fù)發(fā)時(shí)放療的安全性。IMRT和VMAT等先進(jìn)技術(shù)對RT的影響可以改善安全性。對于切除瘤腔較大或較大的腫瘤復(fù)發(fā)患者，常規(guī)分割放療通常被用作輔助治療，而SRS治療或大分割方案可能是小到中等腫瘤的可行治療方案，通常小于3cm或不接近敏感的腦結(jié)構(gòu)，如腦干或視神經(jīng)結(jié)構(gòu)。目前，手術(shù)在不典型和間變腦膜瘤的治療中仍起著重要作用。對于大多數(shù)患者來說，雖然在可接受的并發(fā)癥發(fā)生率范圍內(nèi)的全切除手術(shù)并不總是可以實(shí)現(xiàn)，但大體全切除仍是基準(zhǔn)。通常建議在次全切除術(shù)后進(jìn)行術(shù)后放療，一些研究表明5年后局部控制改善率高達(dá)70%。SRS治療后也顯示了類似的并發(fā)癥發(fā)生率；然而，最新的療法通常用于小到中度復(fù)發(fā)腫瘤的患者。術(shù)后輔助放療在全切除術(shù)患者中的作用和療效存在爭議。文獻(xiàn)中相對不同的結(jié)果最有可能是由于該系列的回顧性性質(zhì)和評估的患者相對較少。記住這一點(diǎn)，EORTC 22042-26042和RTOG 0539前瞻性試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了良好的患者結(jié)局，根據(jù)患者和腫瘤治療相關(guān)因素，接受全切除術(shù)和輔助高劑量放療的WHO 2級(jí)腦膜瘤3年無進(jìn)展生存率約為90%。較多的研究應(yīng)該更好地闡明這些腫瘤的時(shí)機(jī)、最佳劑量/分割和放療技術(shù)。以分子為基礎(chǔ)的腦膜瘤分類的發(fā)展將有助于更好地理解腫瘤生物學(xué)，并有助于我們預(yù)測哪些患者將受益于輔助治療。
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