影響因子：7.6

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流程圖

研究結(jié)果

一、拷貝數(shù)變異和序列突變導(dǎo)致癌癥中m⁷G失調(diào)

1、研究m⁷G調(diào)節(jié)因子在泛癌中的mRNA表達(dá)，并確定其轉(zhuǎn)錄水平與患者預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)。

2、通過拷貝數(shù)變異（CNV）探索m⁷G相關(guān)基因發(fā)生變化的原因，結(jié)果顯示CNV和mRNA表達(dá)之間存在明顯正相關(guān)（圖A）。

3、其中METTL1、NCBP2和NSUN2經(jīng)常雜合擴(kuò)增，但NUDT10和EIF4E3主要是雜合缺失（圖B）。圖C則顯示染色體上m⁷G調(diào)節(jié)劑CNV改變的位置。

4、在ccRCC中，作者觀察到EIF4E1B、LARP1、GEMIN5和DCP2的CNV增加，而EIF4E2和EIF4G3的CNV缺失（圖D）。

5、分析m⁷G基因的突變狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)它們?cè)诎?/span>UCEC、SKCM、COAD、STAD、LUAD、LUSC和BLCA在內(nèi)的多種腫瘤中經(jīng)常發(fā)生突變（圖E）。

二、ccRCC中m⁷G亞型的鑒定

1、根據(jù)m⁷G調(diào)節(jié)劑水平，作者使用無監(jiān)督聚類方法將TCGA-ccRCC樣本分組為3個(gè)不同的亞型，即m⁷G相關(guān)癌癥亞型1(MGCS1)、m7G相關(guān)癌癥亞型2(MGCS2)和m7G相關(guān)癌癥亞型3(MGCS3)（圖A-D）。

2、通過比較3種主要m⁷G修飾亞型的臨床病理學(xué)特征和臨床結(jié)果評(píng)估這種分型方法的臨床意義（圖E、F）。結(jié)果顯示，與其他2個(gè)亞組相比，MGCS3患者的生存優(yōu)勢(shì)更為突出。此外，作者還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)m⁷G相關(guān)基因在MGCS2中顯著下調(diào)（圖G）。

三、3組亞型的功能富集分析

1、在MGCS1中觀察到代謝狀態(tài)受到抑制，而在MGCS2中則處于代謝活躍狀態(tài)（圖A）。

2、MGCS2富集在乏氧相關(guān)生物學(xué)途徑中。此外，m⁶A修飾在MGCS2中明顯受到抑制，表明m⁷G和m⁶A之間存在潛在聯(lián)系（圖B）。

3、從腎癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子列表中分析m⁷G亞型特異性轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)子，結(jié)果顯示，調(diào)節(jié)子活性與m⁷G亞型密切相關(guān)（圖C）。其中ZEB2在MGCS2中表現(xiàn)出最低的活性，表明該亞型受到EMT抑制。

四、3個(gè)亞型之間特異性免疫浸潤(rùn)的比較

1、使用GSVA分析比較3個(gè)亞型免疫相關(guān)過程的富集評(píng)分，其中MGCS2中趨化因子、趨化因子受體、免疫抑制劑和免疫刺激劑出現(xiàn)下調(diào)趨勢(shì)。隨后，作者分析了3個(gè)亞型m⁷G修飾模式中TME浸潤(rùn)細(xì)胞類型的組成。結(jié)果表明，與MGCS1和MGCS3相比，MGCS2免疫細(xì)胞浸潤(rùn)減少（圖A）。

2、抗癌免疫反應(yīng)研究結(jié)果顯示，MGCS2中癌細(xì)胞抗原釋放、癌癥抗原提呈、CD4 T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞和Th1細(xì)胞募集減少（圖B）。此外，MGCS2中的基質(zhì)評(píng)分和ESTI-MATE評(píng)分顯著降低。這些結(jié)果表明，不同的免疫模式與m⁷G修飾相關(guān)。

五、3個(gè)亞型腫瘤體細(xì)胞突變和CNV特征

1、分析3個(gè)亞型體細(xì)胞突變差異的分布情況。結(jié)果顯示，MGCS3亞型的突變頻率低于MGCS1和MGCS2（圖A-C）。

2、根據(jù)突變數(shù)據(jù)研究藥物相互作用的潛在治療目標(biāo)。結(jié)果顯示，3種不同m⁷G修飾模式的可成藥基因分別分為14、19和17類，包括臨床可操作、可成藥基因組、腫瘤抑制基因、組蛋白修飾等（圖D-F）。

3、評(píng)估3個(gè)亞型腫瘤通路的體細(xì)胞改變情況，包括RTK-RAS、Hippo、WNT、PI3K、NOTCH、MYC、NRF2、TP53、TGF-Beta和Cell_Cycle。結(jié)果顯示，NRF2和PI3K是MGCS1中受影響最大的致癌通路；TGF-β和PI3K是MGCS2中受影響最大的致癌通路；TP53和NRF2是MGCS3中受影響最大的致癌通路（圖G-I）。

六、不同m⁷G亞型的藥物敏感性概況

1、藥物敏感性分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)藥物在MGCS2中表現(xiàn)較差。同時(shí)，帕唑帕尼、伊馬替尼、阿西替尼和替西羅莫司對(duì)MGCS1的效果優(yōu)于其他亞型，而舒尼替尼和克唑替尼在MGCS3中的效果更好（圖A）。

2、進(jìn)一步確定了138種可用于ccRCC治療的小分子藥物。其中MGCS1對(duì)Embelin、IPA.3、BAY.61.3606、長(zhǎng)春瑞濱、ATRA和QS11敏感；MGCS2對(duì)拉帕替尼和GNF.2反應(yīng)較好；MGCS3對(duì)紫草素敏感（圖B）。

3、使用CellMiner數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)估m⁷G調(diào)節(jié)劑表達(dá)與藥物敏感性之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，CYFIP1表達(dá)與苯達(dá)莫司汀、XK-469、依托泊苷、替尼泊苷、伐柔比星、表柔比星和伊美克松的IC50呈負(fù)相關(guān)，這表明這些藥物對(duì)CYFIP1高表達(dá)患者有用。

七、m⁷G相關(guān)基因風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建和驗(yàn)證

1、利用基于m⁷G亞型的特征基因構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)模型，單變量Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)對(duì)OS有影響的基因（圖A）。

2、使用隨機(jī)森林監(jiān)督分類算法進(jìn)一步篩選出10個(gè)基因（圖B），使用Kaplan-Meier分析篩選出5個(gè)基因（PDIA2、OR4C6、SFRP5、BARX1和GJB6）組成的風(fēng)險(xiǎn)特征（圖C）。

3、構(gòu)建評(píng)分工具（m7Sig），計(jì)算每位患者的m7Sig風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（圖D）。結(jié)果表明，高風(fēng)險(xiǎn)組患者的預(yù)后明顯低于低風(fēng)險(xiǎn)組（圖E，F）。ROC曲線下面積用于測(cè)量m7Sig評(píng)分模型的特異性和敏感性（圖G）。這些結(jié)果表明m7Sig評(píng)分可用于評(píng)估ccRCC患者的預(yù)后。

七、EIF4A1在ccRCC中上調(diào)

1、鑒于EIF4A1在ccRCC進(jìn)展中的重要作用，作者比較了EIF4A1在腫瘤和配對(duì)相鄰組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示EIF4A1在ccRCC中的表達(dá)顯著增加（圖A）。

2、在ccRCC中，EIF4A1水平與臨床病理特征相關(guān)（圖B）。UALCAN結(jié)果表明，EIF4A1蛋白水平在ccRCC中上調(diào)（圖C），同時(shí)與癌癥分期和腫瘤分級(jí)呈顯著正相關(guān)（圖D，E）。

3、為了進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)果，作者利用RT-qPCR和IHC染色分析了ccRCC和配對(duì)相鄰正常腎組織中EIF4A1的表達(dá)差異。結(jié)果顯示，與正常腎組織相比，ccRCC中EIF4A1的水平顯著升高（圖F，G）。同時(shí)，EIF4A1表達(dá)隨著腫瘤階段的進(jìn)展而增加（圖H，I）。