新生兒是感染高風(fēng)險(xiǎn)人群，細(xì)菌性敗血癥是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的常見感染性疾病和重要的致死原因。新生兒敗血癥常缺乏特異性表現(xiàn)，恰當(dāng)使用抗菌藥物對成功救治意義重大。本文簡要介紹新生兒敗血癥的抗菌藥物選擇與使用策略，以對臨床工作有所幫助。

1. 經(jīng)驗(yàn)性治療：是獲得病原學(xué)證據(jù)之前新生兒敗血癥抗感染治療的主要措施，可根據(jù)血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)調(diào)整抗菌藥物。歐美國家通常采用青霉素類 氨基糖苷類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用作為初選藥物，抗菌譜廣并發(fā)揮協(xié)同作用。使用氨基糖苷類抗菌藥物需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，VLBW還需完善耳聾相關(guān)基因檢測。我國規(guī)定在6歲以下兒童禁用氨基糖苷類藥物，僅在藥敏試驗(yàn)提示對其敏感，取得家長知情同意條件下使用，不作為首選或常規(guī)用藥。嚴(yán)重感染時(shí)可選擇第三代頭孢菌素。

2. 依據(jù)病原學(xué)治療：根據(jù)病原學(xué)結(jié)果和藥敏試驗(yàn)單選或聯(lián)合使用抗菌素。（1）GBS：青霉素20萬~40萬U/（kg·d），1次/8 h，靜脈注射。（2）大腸桿菌：胎膜早破、產(chǎn)時(shí)感染或生后3 d內(nèi)發(fā)病以大腸桿菌感染為主，可選用氨芐西林或第三代頭孢菌素。氨芐西林對多數(shù)球菌、大腸桿菌及流感嗜血桿菌等革蘭陰性桿菌具有較高的抗菌活性，靜脈滴注，≤7日齡，50 mg/（kg·d），1次/12 h；>7日齡，75 mg/（kg·d），1次/8 h。若對上述抗菌藥物耐藥或療效不佳，可改用第三代頭孢菌素。頭孢噻肟和頭孢曲松為殺菌劑，能透過有炎癥的血腦屏障。頭孢噻肟<7日齡劑量為100 mg/（kg·d），分2次靜脈滴注；>7日齡劑量為150 mg/（kg·d），1次/8 h。頭孢曲松劑量為50 mg/（kg·d），1次/d，靜脈滴注，療程為2~3周。（3）金黃色葡萄球菌：根據(jù)金黃色葡萄球菌對甲氧西林敏感（methicillin sensitive staphylococcus aureus，MSSA）或耐藥（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）可分別選擇耐酶青霉素，如苯唑青霉素、美洛西林，或萬古霉素。治療MSSA時(shí)，體重<2 000 g時(shí)苯唑青霉素≤7日齡劑量為50 mg/（kg·d），1次/12 h；>7日齡時(shí)劑量為100 mg/（kg·d），1次/8 h；體重>2 000 g時(shí)苯唑青霉素≤7日齡為75 mg/（kg·d），1次/8 h；>7日齡時(shí)劑量為150 mg/（kg·d），1次/6 h，靜脈滴注；美洛西林劑量為75 mg/（kg·次），2~3次/d，靜脈滴注。針對MRSA可選擇萬古霉素，劑量為早產(chǎn)兒每次10 mg/kg，1次/12 h；足月兒10~15 mg/（kg·次），1次/8 h，靜脈滴注，療程為7~10 d。（4）厭氧菌：常見于胎膜早破或手術(shù)后感染，首選甲硝唑，靜脈滴注劑量為首劑15 mg/kg，維持量7.5 mg/kg，≤7日齡，1次/d；>7日齡，1次/12 h。療程為7~10 d。（5）真菌感染：念珠菌日漸成為LOS的重要致病微生物，VLBW中發(fā)病率為12%~18%。可選擇三唑類抗真菌藥氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑，棘球白素類的卡泊芬凈以及多烯類兩性霉素B或其脂質(zhì)體。療程一般至血培養(yǎng)陰性，癥狀體征消失后14 d。

新生兒一旦懷疑敗血癥可選擇經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。不同地區(qū)在抗菌藥物使用時(shí)機(jī)、抗菌藥物選擇和療程等有較大差異。已研發(fā)出多個(gè)預(yù)測新生兒感染的應(yīng)用程序，用于診療評(píng)估。

1.抗菌藥物治療時(shí)機(jī)：采用EOS計(jì)算器評(píng)估新生兒感染風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)當(dāng)?shù)谽OS發(fā)病率、胎齡、產(chǎn)婦體溫、胎膜早破時(shí)間、產(chǎn)婦 GBS 檢測結(jié)果和抗菌藥物使用，對胎齡>34周新生兒出生時(shí)的感染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果可分為正常、疑似或感染3種狀態(tài)，并分別給予觀察、血培養(yǎng)和（或）抗菌藥物治療的建議。部分國家采用EOS計(jì)算器指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性治療，顯著降低了新生兒抗菌藥物的使用率，減少不必要的檢查。對于LOS，基于異常心率特征評(píng)分（heart rate characteristics，HRC）來預(yù)測血流感染。HRC指數(shù)>2對預(yù)測LOS的靈敏度和特異度分別為53%和79%，有助于早期識(shí)別LOS。但其特異度和靈敏度需要進(jìn)一步優(yōu)化。

2.如何選擇抗菌藥物：應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)豊ICU常見病原微生物流行狀況和耐藥菌分布選擇抗菌藥物，同時(shí)也應(yīng)區(qū)分EOS和LOS致病菌譜的差別。對于EOS，歐美國家多采用氨芐西林（或青霉素） 氨基糖苷的組合，我國則以廣譜的半合成青霉素，如氨芐西林、哌拉西林，以及含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的氨芐西林舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦為主，或選擇第三代頭孢菌素。對于LOS，不同地區(qū)使用差別較大，可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果分別選擇三代頭孢菌素，碳青霉烯類抗菌藥物或萬古霉素。

3.合理使用抗菌藥物：我國NICU抗菌藥物使用較為普遍，68.7%的抗菌藥物用于非感染性疾病的新生兒。88.4%出生胎齡<34周早產(chǎn)兒接受了抗菌藥物治療，64.6%的新生兒接受了廣譜抗菌藥物治療。疑似EOS抗菌藥物治療時(shí)間平均為7 d，其中34.7%患兒抗菌藥物治療超過14 d。NICU仍普遍存在無指征使用廣譜抗菌藥物以及療程過長等現(xiàn)象。由于抗菌藥物高強(qiáng)度使用，近年來我國NICU細(xì)菌多重耐藥增多，新生兒耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌、耐頭孢曲松和頭孢噻肟的肺炎克雷伯菌的檢出率高于其他年齡組人群。長期使用抗菌藥物所致念珠菌血癥引起病死率增加；使用時(shí)間大于10 d，NEC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。

4.預(yù)防院內(nèi)感染和控制耐藥菌發(fā)生：新生兒侵襲性操作如臍靜脈置管、氣管插管以及長期使用廣譜抗菌藥物等易引起院內(nèi)感染。掌握操作適應(yīng)證，做好無菌消毒以及盡早撤離各種置管等均是預(yù)防院內(nèi)感染，減少LOS發(fā)生的有效手段。對于常見的多重耐藥菌感染，根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)及時(shí)調(diào)整抗菌藥物。利奈唑胺是惡唑烷酮類抗菌藥物，對MRSA、耐萬古霉素腸球菌等革蘭陽性球菌有良好的抗菌作用。劑量為10 mg/（kg·次），1次/12 h，連續(xù)7 d靜脈滴注。碳青霉烯類抗菌藥物如美羅培南和亞胺培南，對革蘭陽性菌和產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌均有殺菌作用，對多重耐藥菌如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等敏感。但應(yīng)特別注意，利奈唑胺和碳青霉烯是抗菌藥物分級(jí)管理中的特殊使用級(jí)抗菌藥物，僅在藥敏試驗(yàn)證實(shí)存在多重耐藥菌，且沒有替代藥物條件下選擇使用。

5.新生兒抗感染的療程：可根據(jù)臨床癥狀和藥敏結(jié)果調(diào)整。對于EOS，一般情況好且血培養(yǎng)陰性，應(yīng)在48 h（早產(chǎn)兒72 h）內(nèi)停用抗菌藥物，可使抗菌藥物治療總天數(shù)降低27%，使用率減少38%，對病死率或NEC發(fā)生率沒有明顯的影響。臨床或?qū)嶒?yàn)室確診新生兒敗血癥，抗菌藥物療程在10~14 d。如血培養(yǎng)持續(xù)陽性，應(yīng)更換其他三代頭孢菌素。血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，臨床癥狀消失以及炎癥指標(biāo)好轉(zhuǎn)即可停用抗菌藥物。通過監(jiān)測感染非特異性炎癥指標(biāo)，如未成熟中性粒細(xì)胞比例、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原和白細(xì)胞介素6，可減少新生兒敗血癥不必要的抗菌藥物治療。

綜上，新生兒敗血癥的治療應(yīng)基于病原微生物的流行特征和證據(jù)選擇抗菌藥物，避免不恰當(dāng)?shù)膹V譜抗菌藥物使用和過長的療程，以減少院內(nèi)感染與耐藥菌發(fā)生。