《Biology (Basel)》2022 年1月 26日在線發(fā)表美國Eric J Lehrer , Henry Ruiz-Garcia , Anthony D Nehlsen ,等撰寫的綜述 《術(shù)前立體定向放射外科治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。Preoperative Stereotactic Radiosurgery for Glioblastoma》（doi: 10.3390/biology11020194.）。

簡單總結(jié):

立體定向放射外科(SRS)是一種多學(xué)科的神經(jīng)外科和放射技術(shù)，它允許以最小的輻射暴露于周圍健康組織的情況下提供高度適形劑量的電離輻射。SRS治療已被證明與多種腫瘤類型的極好的局部腫瘤控制率相關(guān)。此外，SRS治療已被證明可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫的作用。然而，關(guān)于術(shù)前SRS治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)中的作用還缺乏證據(jù)。迄今為止，有限的臨床前證據(jù)表明術(shù)前SRS具有增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)和改善膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的潛力。在這篇綜述中，我們概述了GBM及其術(shù)前放療在其治療中的作用。

【摘要】

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM)是極具破壞性的原發(fā)性腦腫瘤，盡管使用了最佳的現(xiàn)代治療，但其平均生存期約為15個月。雖然對GBM已經(jīng)研究了幾十年，但現(xiàn)代療法已經(jīng)能減少與治療相關(guān)的毒副作用，但預(yù)后在很大程度上卻沒有改變。輔助立體定向放射外科(SRS)以前在GBM中進(jìn)行過研究；然而，結(jié)果令人失望。

SRS治療是一種高度適形性輻射技術(shù)，允許在1-5次治療中提供高劑量的電離輻射，同時(shí)在很大程度上保留周圍的健康組織。此外，研究表明，電離輻射在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的傳輸劑量與增強(qiáng)抗腫瘤免疫有關(guān)（ studies have shown that the delivery of ablative doses of ionizing radiation within the central nervous system is associated with enhanced anti-tumor immunity）。

雖然SRS治療是常用的在確定性和輔助背景下對其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤治療,在術(shù)前背景下，因?yàn)槭?/span>治療一個完整的腫瘤，而具有減少治療體積的可能性，且結(jié)節(jié)性軟腦膜病，以及放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)較低（due to the potential for reduced treatment volumes due to the treatment of an intact tumor, and a lower risk of nodular leptomeningeal disease and radiation necrosis），其作用已經(jīng)成為十分鄰人感興趣的話題。

雖然早期關(guān)于SRS輔助治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的報(bào)道令人失望，但其在術(shù)前治療中的作用及其對抗腫瘤適應(yīng)性免疫反應(yīng)的影響在很大程度上是未知的（its role in the preoperative setting and its impact on the anti-tumor adaptive immune response is largely unknown.）。在這篇綜述中，我們概述了GBM，討論了術(shù)前SRS的潛在作用，并討論了這種治療可能的免疫原性作用（discuss the possible immunogenic effects of this therapy.）。

1引言

膠質(zhì)瘤是腦的原發(fā)腫瘤，起源于星形膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma, GBM)是最常見的腦部原發(fā)惡性腫瘤，在美國約占原發(fā)性腦腫瘤診斷的50%。GBM的最高發(fā)病率見于老年患者，在男性中比女性更為常見。

GBM是一種具有高度進(jìn)襲性的腫瘤，預(yù)后不良，治療明顯具有抵抗鞋。在確定最佳治療方案時(shí)，GBM患者的中位總生存期(OS)為15-21個月，5年OS率<5%。盡管近年來手術(shù)技術(shù)、放療和化療策略不斷進(jìn)步，出現(xiàn)腫瘤治療電場(TTF)，GBM患者的預(yù)后仍然很差。之前曾在GBM的隨機(jī)背景下，對立體定向放射外科(SRS)輔助治療進(jìn)行過研究;然而，結(jié)果卻令人失望。

立體定向放射外科(SRS)是一種輻射技術(shù)，可向靶區(qū)外輸送高度適形劑量的電離輻射，并具有快速的劑量梯度，使附近的健康組織得以幸免。立體定向放射治療廣泛用于顱內(nèi)惡性和良性病變。此外，多項(xiàng)針對腦轉(zhuǎn)移瘤的研究表明，SRS能夠通過改變腫瘤微環(huán)境來增強(qiáng)抗腫瘤免疫，并進(jìn)一步增強(qiáng)顱內(nèi)對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。然而，對SRS在GBM管理中的作用存在爭議。

近年來，特別是在腦轉(zhuǎn)移瘤中，人們越來越關(guān)注術(shù)前SRS的作用。這是由于結(jié)節(jié)性軟腦膜病（nodular leptomeningeal disease）的風(fēng)險(xiǎn)較低，術(shù)前治療體積較小，從而降低放射性壞死和對正常組織毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前SRS治療GBM的應(yīng)用在很大程度上尚未得到探索。然而，術(shù)前SRS治療GBM中有許多潛在的優(yōu)勢，如增加劑量傳遞和由此引起的腫瘤微環(huán)境的變化，從而可能會增強(qiáng)對GBM的抗腫瘤免疫（ increased dose delivery and resultant changes in the tumor microenvironment which may enhance anti-tumor immunity against GBM）。

在接下來的章節(jié)中，我們將討論實(shí)驗(yàn)室和早期臨床前證據(jù)，表明術(shù)前SRS可能改善GBM的預(yù)后。此外，我們將回顧實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，表明使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以進(jìn)一步放大這些影響。最后，我們將分享來自我們實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)，證明術(shù)前SRS治療GBM的免疫原性作用（the immunogenic effects ）。我們還提供了流行病學(xué)和當(dāng)前的治療原則的概述。

2流行病學(xué)和分類

已經(jīng)知道，GBM的發(fā)病率隨著患者年齡的增長而增加，在75 - 84歲的患者中觀察到發(fā)病率的高峰。但累計(jì)來看，退休前年齡的患者數(shù)目最多，[The incidence of GBM is known to increase with patient age, with the peak incidence observed in patients aged 75 to 84 years . However, cumulatively, the number of patients in the pre-retirement age is largest]。男性比女性診斷更為常見(每10萬人中有5.6例vs3.5例)。此外，非西班牙裔白人成年人比非西班牙裔黑人成年人更容易受到影響(每10萬人中5.1例VS2.5例)。在社會經(jīng)濟(jì)地位較高的患者中也觀察到風(fēng)險(xiǎn)增加;然而，這種關(guān)聯(lián)只在白人個體中表現(xiàn)顯著。

大部分GBM發(fā)生在腦部半球，如圖1所示。雖然一些遺傳綜合征，包括(但不限于)Li-Fraumeni綜合征【李法美尼癥候群，主要是一個抑癌基因p53的缺失，引起家族性各種不同癌癥的發(fā)生】、神經(jīng)纖維瘤病I型和II型以及Turcot綜合征【膠質(zhì)瘤息肉病綜合征。其特征為家族性多發(fā)性結(jié)腸腺瘤伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤】可能使個體易患GBM，但唯一被證實(shí)的環(huán)境危險(xiǎn)因素是電離輻射（ Li-Fraumeni Syndrome, Neurofibromatosis I and II, and Turcot Syndrome may predispose individuals to developing GBM, the only confirmed environmental risk factor is ionizing radiation ）。

圖1 有3個月進(jìn)行性頭痛加重伴記憶減退史的60歲男性的T1對比增強(qiáng)軸位MRI。MRI顯示右顳葉有一個大的對比增強(qiáng)腫塊。他接受了全切除術(shù)，證實(shí)為1p19q完整，IDH-野生型，WHO 4級膠質(zhì)瘤，MGMT啟動子未甲基化。手術(shù)后，同步外放射治療(60 Gy, 30次分割)，同步接受替莫唑胺（TMZ），然后接受輔助TMZ和TTF治療。他在確診13個月后死于疾病。

歷史上，GBM的診斷僅基于組織學(xué)特征。一般來說，GBM由小的、多態(tài)的細(xì)胞組成，核質(zhì)比[nuclear-to-cytoplasm ratio]增加。也可能存在雙核和/或多核巨細(xì)胞（Binuclear and/or multinucleated giants cells may also be present）。然而，存在微血管增生和/或壞死，需要真正區(qū)分4級GBM與2級和3級膠質(zhì)瘤[the presence of microvascular proliferation and/or necrosis were required to truly distinguish grade 4 GBM from grade 2 and 3 gliomas]。

2016年，世界衛(wèi)生組織(WHO)《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》首次將分子生物標(biāo)志物納入腦膠質(zhì)瘤的分類[for the first time incorporated molecular biomarkers into the classification of gliomas]。在這個系統(tǒng)下，所有彌漫性浸潤性膠質(zhì)瘤，包括星形細(xì)胞瘤、少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞（GBM），都被歸為彌漫性膠質(zhì)瘤[all diffusely infiltrating gliomas, including astrocytomas, oligoastrocytomas, oligodendrogliomas, and GBM, were grouped together as diffuse gliomas.]。根據(jù)腫瘤的分類和分級，這一類別進(jìn)一步細(xì)分為15個獨(dú)立的實(shí)體。組織學(xué)上，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）根據(jù)異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)狀態(tài)分為三大類:(1)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型:常見于老年患者，與原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤最相符，約占90%的患者;(2)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH突變:最常見于年輕患者，最常與繼發(fā)性GBM相對應(yīng)，約占10%的病例;(3)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，NOS，保留針對不能進(jìn)行全IDH檢測的腫瘤[three broad categories on the basis of isocitrate dehydrogenase (IDH) status: (1) glioblastoma, IDH-wildtype: most common in older patients, corresponded most commonly to primary GBM and encompassed approximately 90% of cases; (2) glioblastoma, IDH-mutant: most common in younger patients, corresponded most commonly to secondary GBM and encompassed approximately 10% of cases; and (3) glioblastoma, NOS, which was reserved for tumors in which full IDH testing could not be performed]。IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后優(yōu)于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者(Patients with glioblastoma, IDH-mutant have better prognoses than those with glioblastoma, IDH-wildtype)。

最近，《2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》建立在WHO特別工作組2016年所做工作的基礎(chǔ)上。在新的框架下，腫瘤分級不再作為成人型彌漫性膠質(zhì)瘤家族的分類方式（Under the new framework, tumor grade has been eliminated as a classifier within the adult-type diffuse glioma family,），從而可以將其進(jìn)一步歸類為三個實(shí)體:星形細(xì)胞瘤，IDH突變型;少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變，1p19q編碼缺失;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,IDH-野生型（astrocytoma, IDH-mutant; oligodendroglioma, IDH-mutant and 1p19q-codeleted; and glioblastoma, IDH-wildtype. ）。在前兩類中，腫瘤的分級可以用來進(jìn)一步明確腫瘤，但不能分類。因此，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH突變的分類被取消，合并為星形細(xì)胞瘤，IDH突變，包括2-4級IDH突變星形細(xì)胞瘤（the glioblastoma, IDH-mutant classification has been eliminated and folded into the category astrocytoma, IDH-mutant, which includes grades 2–4 IDH-mutant astrocytomas）。另外，分級腫瘤的過程現(xiàn)在還包括對生物標(biāo)志物的評估，而不僅僅是組織學(xué)分析（the process of grading tumors now also includes the evaluation of biomarkers rather than histologic analysis alone）。再測，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)放棄使用羅馬數(shù)字，現(xiàn)在將使用阿拉伯?dāng)?shù)字（he WHO has abandoned the use of Roman numerals and will now be utilizing Arabic numerals. ）。事實(shí)上，只要CNS腫瘤具有CDKN2A/B基因的純合缺失，在無所有特征性組織學(xué)改變的情況下，CNS腫瘤可被歸為4級（CNS tumors may be classified as grade 4 in the absence of all characteristic histological changes as long as they possess a homozygous deletion of the gene CDKN2A/B）。此外，GBM、IDH -野生型的診斷納入標(biāo)準(zhǔn)也有所擴(kuò)大。事實(shí)上，“在成人IDH -野生型彌漫性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤中，如果出現(xiàn)微血管增生或壞死、TERT啟動子突變、EGFR基因擴(kuò)增或+7/-10染色體拷貝數(shù)改變，則應(yīng)診斷為IDH -野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[Glioblastoma, IDH-wildtype should be diagnosed in the setting of an IDH-wildtype diffuse and astrocytic glioma in adults if there is microvascular proliferation or necrosis or TERT promoter mutation or EGFR gene amplification or +7/&#8722;10 chromosome copy number changes]”。

GBM的一個重要預(yù)后因素在于是否存在O⁶ -甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)基因啟動子甲基化。MGMT是位于染色體10q26上的一個基因，負(fù)責(zé)去除鳥嘌呤O⁶位置上的烷基基團(tuán)，是化療烷基化劑的常見靶點(diǎn)。MGMT基因啟動子甲基化的患者經(jīng)替莫唑胺(TMZ)或卡氮芥(carmustine ，BCNU)烷化劑治療后OS延長?，F(xiàn)代試驗(yàn)表明，MGMT甲基化患者接受最佳治療后，可獲得大約6個月的OS改善。

3治療概述

GBM患者的最佳治療模式需要多學(xué)科治療，通常包括最大程度的手術(shù)切除，然后進(jìn)行放療(RT)，同步和輔助TMZ化療，最后是腫瘤治療電場(TTF)。然而，治療決策往往是復(fù)雜的，必須考慮多種因素，如患者的年齡和表現(xiàn)狀態(tài)，因?yàn)槟承┤巳焊锌赡軓膹?qiáng)化或非強(qiáng)化治療中獲益[ to benefit from either intensified or de-intensified therapies]。本節(jié)概述了當(dāng)前GBM的治療策略，并描述了現(xiàn)有數(shù)據(jù)如何影響決策過程。

1. 手術(shù)

最大程度的安全切除，同時(shí)保留神經(jīng)功能，是GBM治療的支柱。切除術(shù)不僅可以為明確的病理診斷提供組織，還可以通過腫瘤減容和減壓腫塊占位效應(yīng)迅速改善神經(jīng)功能[Resection not only provides tissue for a definitive pathologic diagnosis but can also rapidly improve neurologic function through tumor debulking and decompression of mass effect]。切除程度( The extent of resection，EOR)仍然是GBM患者最重要的預(yù)后指標(biāo)之一，切除程度直接關(guān)系到患者的生存。Lacroix等人首先描述了這一發(fā)現(xiàn)，顯示≥98%程度切除患者中位OS時(shí)間為13個月，而較小范圍手術(shù)的患者中位OS時(shí)間僅為8.8個月。其他研究也表明，即使切除閾值低至70%，提高切除程度（EOR）也能提高生存率[the EOR is associated with improved survival, even at resection thresholds as low as 70%]。然而，提高EOR對患者生存的影響與腫瘤分子特征有關(guān)(the effect of the EOR on patient survival has been related to tumor molecular features. )。Beiko等人證明，在評估切除非強(qiáng)化腫瘤部分(超過最大)時(shí)，根據(jù)IDH狀態(tài)的不同，生存獲益有所不同，在IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤中預(yù)后更佳[the survival benefit differed based on IDH-status when resection of the non-enhancing tumor portion (supramaximal) was evaluated, being more prognostic in IDH-wild type diffuse gliomas]。Molinaro等人隨后也報(bào)道了類似的結(jié)果。

這表明，旨在擴(kuò)大切除范圍和降低患者損傷風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施在改善GBM預(yù)后中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。例如，熒光引導(dǎo)的5-氨基乙酰丙酸切除術(shù)提高了無進(jìn)展生存率和總切除術(shù)率，術(shù)中MRI的使用也顯示了改善的結(jié)果[fluorescence-guided resection with 5-aminolevulinic acid has led to improved progression-free survival and gross total resection rates, and the use of intraoperative MRI has demonstrated improved outcomes too]。其他外科技術(shù)，如清醒開顱術(shù)配合皮層下定位和神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)，從而保留神經(jīng)功能和改善患者預(yù)后，在適當(dāng)選擇的患者中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。一些人也主張對GBM進(jìn)行超全切除術(shù)（a supratotal resection）。

3.2. 系統(tǒng)性治療

過去，基于亞硝基的化療藥物與放療聯(lián)合作為GBM的輔助治療（nitrosourea-based chemotherapeutic agents were used in conjunction with RT as adjuvant therapy in the treatment of GBM,），雖然在3期臨床試驗(yàn)中，與單純放療相比，這些藥物缺乏益處。這一模式在2005年發(fā)生了巨大的變化，Stupp等的3期隨機(jī)試驗(yàn)顯示，在放療和手術(shù)中加入同步和輔助TMZ后，中位OS顯著改善(從12.1個月到14.6個月)。鑒于這項(xiàng)試驗(yàn)的成功和最小的與治療相關(guān)毒性，這現(xiàn)已成為標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療治療。此外，具有甲基化MGMT基因啟動子的患者中位OS期為21.7個月[55]。

替代化療藥物，如BCNU wafer(晶片），也被證明在手術(shù)時(shí)放置有一定的療效;然而，目前尚不清楚與TMZ一起使用時(shí)是否能改善療效。遺憾的是，其他曾經(jīng)很有前途的治療，包括貝伐珠單抗，在加入RT和TMZ后并沒有延長生存期，雖然無進(jìn)展生存期顯著增加。

3.3. 常規(guī)放射治療

盡管外科技術(shù)有了顯著的進(jìn)步，GBM仍然是一種具有高局部失效率的進(jìn)襲性疾病（Despite the significant advancements in surgical techniques, GBM remains an aggressive disease with high rates of local failure）。即使采用積極的治療和廣泛的手術(shù)，高達(dá)90%的患者腫瘤在原發(fā)部位2厘米內(nèi)復(fù)發(fā)[Even with aggressive therapy and extensive surgery, tumors recur within two centimeters of the primary site in up to 90% of patients]。因此，對患者進(jìn)行放射治療（RT）以延緩腫瘤復(fù)發(fā)和改善生存結(jié)果。1978年，Walker等發(fā)表了第一個隨機(jī)試驗(yàn)，確定了輔助放化療在GBM治療中的作用。103例接受切除的間變性膠質(zhì)瘤患者被隨機(jī)分為支持性治療、單獨(dú)BCNU化療、單獨(dú)放療或BCNU放化療。該試驗(yàn)顯示，放化療組和單獨(dú)化療組的中位OS分別為34.5周和18.5周。

2005年，如上所述，Stupp等發(fā)表了一項(xiàng)開創(chuàng)性的3期隨機(jī)試驗(yàn)，確定了輔助放化療在新診斷的GBM患者中的作用。放化療組的患者接受60Gy的劑量治療。計(jì)劃靶體積(PTV)定義為邊緣擴(kuò)展2-3 cm的大體腫瘤體積(GTV)，對應(yīng)亞臨床疾病高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域(CTV)[The planning target volume (PTV) was defined as the gross tumor volume (GTV) with a 2–3 cm expansion accounting for areas at high risk for subclinical disease (CTV). ]。放化療組患者的中位OS為14.6個月，單用化療組為12.1個月。

GBM中輻射靶區(qū)的勾畫一直是一個有爭議的話題。爭議的焦點(diǎn)是是否將FLAIR信號的整體納入治療體積（whether to include the entirety of the FLAIR signal in the treatment volum）。支持者認(rèn)為FLAIR信號的合并允許包含明顯的可疑區(qū)域，這些區(qū)域可能藏有惡性細(xì)胞。而反對者認(rèn)為，由于大多數(shù)GBM在切除瘤腔內(nèi)2cm范圍內(nèi)表現(xiàn)為局部失效，因此，超過這一點(diǎn)大幅增加腫瘤體積同不可接受的與治療相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而對患者的潛在益處卻很低[Proponents argue that incorporation of the FLAIR signal allows for the inclusion of visibly suspicious areas that may harbor malignant cells. While opponents argue that since the majority of GBM exhibit local failures within 2 cm of the resection cavity, increasing tumor volumes significantly beyond this point is associated with an unacceptable risk of treatment-related toxicity for a potentially minimal patient benefit ]。表1列出了當(dāng)前GBM的靶區(qū)勾畫準(zhǔn)則。有趣的是，2014年Gedhardt等利用成人腦腫瘤聯(lián)盟(ABTC)指南的一項(xiàng)研究指出，81%的患者失效發(fā)生在放療野內(nèi)。這進(jìn)一步支持較小的治療體積可能同樣有效的假設(shè)[81% of patient failures occurred within the RT treatment field . This further supports the hypothesis that smaller treatment volumes may be equally efficacious]。

表1目前歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)、放射治療腫瘤小組(RTOG)和成人腦腫瘤聯(lián)盟(ABTC)制定的GBM輪廓勾畫指南。

圖2患者被診斷為右側(cè)顳葉GBM。他接受了全切除手術(shù)，隨后接受60 Gy的30次分割治療，同步使用TMZ，然后使用輔助TMZ。使用RTOG方法生成靶體積。(A)全切除術(shù)后48H，右側(cè)顳葉出現(xiàn)大的術(shù)后瘤腔的T1對比增強(qiáng)后軸位MRI;(B) T2 FLAIR軸位MRI與(A)處于同一水平，顯示周圍明顯水腫;(C)計(jì)劃掃描和PTV1 PTV2覆蓋面積(A)環(huán)繞的藍(lán)色體積是受照46 Gy，23次分割,而四周的是受照額外的14 Gy 7次分割的紅色區(qū)域體積，從而達(dá)到總劑量60 Gy，30 次分割。

圖2描述了一例使用放射治療腫瘤組(RTOG)靶區(qū)勾畫指南治療的GBM患者。

在GBM的治療中，超過60Gy的劑量遞增仍然是一個有爭議的話題。比較標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療放化療和劑量遞增放療的唯一前瞻性證據(jù)是NRG BN-001。在2020年美國放射腫瘤學(xué)會會議上公布的初步結(jié)果顯示，劑量遞增放療對中位OS沒有顯著改善，且3 +級毒性沒有顯著增加。然而，值得注意的是，這些結(jié)果僅限于研究的光子組，并且在本試驗(yàn)中光子和質(zhì)子均為允許的輻射模式。

3.4. 腫瘤治療電場

腫瘤治療電場（Tumor-treating fields），包括交變的、低強(qiáng)度的電場作用于頭皮，也被證明對GBM患者有益。當(dāng)加入輔助放療和TMZ后，Stupp等人報(bào)道OS從16個月改善到20.9個月。此外，該治療耐受性良好，TTF組僅出現(xiàn)輕度至中度皮膚毒性的發(fā)生率增加。鑒于良好的生存和安全數(shù)據(jù)，TTF也被確立為GBM患者的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療治療。然而，由于缺乏對其作用機(jī)制的了解，對試驗(yàn)設(shè)計(jì)的批評，以及資金方面的考慮，神經(jīng)腫瘤學(xué)界對TTF的常規(guī)使用仍存在一定程度的懷疑。

3.5. 對老年人群的治療考慮

由于老年人群中GBM的高患病率和許多此類患者預(yù)后較差，許多人試圖通過對治療干預(yù)與相關(guān)毒性作平衡來優(yōu)化結(jié)果。手術(shù)已被證明可以改善老年患者隊(duì)列中的OS，并且由于患者的功能狀態(tài)允許，經(jīng)常推薦手術(shù)。雖然放療已被證明比單純的支持性治療更為有效，但許多研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療治療相比，去強(qiáng)化治療策略會產(chǎn)生類似的結(jié)果（ de-intensified treatment strategies result in comparable outcomes ）。Roa等人的一項(xiàng)研究證明對大于60歲的患者大分割（hypofractionated） RT (40 Gy 15次分割)的短療程放療同以標(biāo)準(zhǔn)的60 Gy， 30次分割治療的等效性[ the equivalence of a hypofractionated course of RT (40 Gy in 15 fractions) with the standard 60 Gy in 30 fractions in patients greater than 60 years old],中位OS為大分割的5.1個月vs標(biāo)準(zhǔn)Rt組的5.6個月(p = 0.57)。此外，Roa等在老年或體弱患者中進(jìn)行的后續(xù)研究比較了大分割放療(15次分割，40Gy)和短程放療(5次分割,25Gy)。他們觀察到兩種治療方案之間的OS、無進(jìn)展生存期或生活質(zhì)量沒有差異。

也在老年人群中對納入TMZ進(jìn)行了評估。NOA-08試驗(yàn)將60Gy與40Gy或單純TMZ治療作比較，發(fā)現(xiàn)60Gy與特別糟糕的結(jié)果相關(guān)。此外，在有MGMT啟動子甲基化的患者中，單純接受TMZ治療的患者與接受RT治療的患者相比，無事件生存率更高，而MGMT未甲基化的患者則相反。Malmstr&#246;m等人在2012年發(fā)表的北歐試驗(yàn)中也觀察到了類似的結(jié)果，該試驗(yàn)的結(jié)論是，應(yīng)將大分割RT和TMZ視為老年人群的治療選擇，MGMT甲基化狀態(tài)是對TMZ應(yīng)答的一個有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)[hypofractionated RT and TMZ should be considered as treatment options in the elderly population and that MGMT methylation status is a valuable prognostic indicator for response to TMZ]。最近，Perry等人試圖確定是否應(yīng)該在大分割RT中加入化療。他們發(fā)現(xiàn)，添加TMZ不僅耐受性良好，而且TMZ還將OS從7.7個月提高到13.5個月 。

4立體定向放射外科治療

4.1. 概述

立體定向放射外科于1951年由瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所的Lars Leksell博士首次提出。它允許在一次治療中向周圍健康組織提供最小劑量的RT消融劑量。雖然SRS治療最初是在一次治療中進(jìn)行的，但分割SRS治療或分割立體定向放射外科治療在1-5次治療中使用相同的治療原則。這種分割治療策略通常用于較大的病變和/或如腦干等重要功能區(qū)位置的病變。SRS治療的主要優(yōu)點(diǎn)包括與常規(guī)分割放療相比顯著縮短治療時(shí)間，以及由于向附近健康組織提供的輻射劑量較低而降低與治療相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。這一點(diǎn)在有限數(shù)目腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中得到了最好的說明。傳統(tǒng)的方法，如全腦放療(WBRT)，雖然腫瘤控制率極好，但需要3 - 4周的治療，且存在顯著的認(rèn)知后遺癥風(fēng)險(xiǎn)。SRS治療已經(jīng)證明有極好的腫瘤控制率和顯著降低的認(rèn)知后遺癥率，現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于這種情況。近年來,已經(jīng)有高度興趣利用術(shù)前SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤的管理,因?yàn)樗桥c減少輻射壞死和結(jié)節(jié)性軟腦膜病,同時(shí)相比輔助SRS治療照射術(shù)后瘤床，能夠照射較小的治療體積[allowing for smaller treatment volumes when compared to adjuvant SRS delivered to the postoperative tumor bed]。

4.2. 立體定向放射外科治療輔助治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

由于GBM預(yù)后不良，研究表明大部分復(fù)發(fā)發(fā)生在切除瘤腔2cm內(nèi)，因此人們一直存在對增加劑量同時(shí)盡量減少進(jìn)一步暴露于附近健康組織的興趣。評價(jià)SRS治療在GBM中作用的最高質(zhì)量證據(jù)是RTOG 9305隨機(jī)試驗(yàn)。本試驗(yàn)隨機(jī)分配203例幕上GBM患者60 Gy，30次分割-不超過40 mm邊緣擴(kuò)展，以及BCNU，伴或不伴術(shù)后SRS治療。放射治療劑量基于RTOG 9005的劑量建議。中位隨訪時(shí)間為61個月，SRS組和非SRS組的中位OS分別為13.5個月和13.6個月。雖然這些結(jié)果未能顯示SRS的益處，但它們并不能反映如使用同步和輔助TMZ的當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療實(shí)踐。此外，在GBM管理中SRS治療的序貫性的影響在仍很大程度上是未知的（the impact of SRS sequencing in the management of GBM remains largely unknown）。

4.3. 術(shù)前立體定向放射外科治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基本原理

與術(shù)后相比，在術(shù)前應(yīng)用SRS治療具有多種優(yōu)勢。首先，術(shù)前治療允許有較小的RT靶區(qū)體積和更精確的靶區(qū)勾畫，從而減少對附近健康組織的劑量照射，并降低與治療相關(guān)毒性(如放射性壞死)的風(fēng)險(xiǎn)（preoperative therapy allows for smaller RT target volumes and more precise target delineation, thus decreasing dose delivery to nearby healthy tissues and lowering the risk of treatment-related toxicities (e.g., radiation necrosis)）。其次，完整的組織具有較高的氧濃度，從而使得RT誘導(dǎo)的可以直接或間接地通過活性氧的作用實(shí)現(xiàn)DNA雙鏈斷裂更為有效（intact tissues have higher oxygen concentrations, which allow for more effective RT-induced DNA double-stranded breaks either directly or indirectly via the action of reactive oxygen species）。第三，放療后的組織分析可以通過術(shù)前治療進(jìn)行，這將允許進(jìn)一步表征SRS治療后修復(fù)途徑和腫瘤微環(huán)境的變化，這有可能為這些患者提供更個性化的治療策略。此外，對這些通路的描述可以為未來研究術(shù)前SRS治療后靶向特定分子靶點(diǎn)的新療法提供機(jī)會（post-irradiation tissue analysis is possible with preoperative therapy, which would permit further characterization of repair pathways and tumor microenvironment changes following SRS. This has the potential to allow for more individualized treatment strategies for these patients. Additionally, characterization of these pathways can provide an opportunity for future research into novel therapeutics targeting specific molecular targets following preoperative SRS）。第四，當(dāng)術(shù)前應(yīng)用SRS時(shí)，腦轉(zhuǎn)移瘤患者發(fā)生結(jié)節(jié)性軟腦膜病的風(fēng)險(xiǎn)降低。GBM患者患軟腦膜病的風(fēng)險(xiǎn)約為4%，并經(jīng)常表現(xiàn)為GBM患者的令人沮喪的發(fā)展（ a dismal development ）。

5. 電離輻射的免疫原性效應(yīng)（Immunogenic Effects of Ionizing Radiation）

臨床前模型已經(jīng)證明，RT具有作為原位腫瘤疫苗的潛力，因?yàn)樗梢栽黾幽[瘤相關(guān)抗原的釋放，從而允許CD8+ T細(xì)胞啟動和產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)[ the potential to act as an in-situ tumor vaccine due to an associated increase in the release of tumor-associated antigens, which allows for CD8+ T-cell priming and the generation of an adaptive immune response]。也有研究表明，消融劑量的輻射誘導(dǎo)多種機(jī)制，增加抗原呈遞和CD8+ T細(xì)胞活化[ ablative doses of radiation induce multiple mechanisms that increase antigen presentation and CD8+ T cell activation]。這種協(xié)同作用（ synergy ）是目前研究的一個主要領(lǐng)域，特別是當(dāng)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)聯(lián)合應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移治療時(shí)[particularly when used in combination with immune checkpoint inhibitors (ICI) in the management of brain metastases]。

也有研究表明，電離輻射改變了膠質(zhì)瘤的腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)了抗腫瘤免疫。1994年，Klein等發(fā)表了一項(xiàng)研究，研究中GBM標(biāo)本暴露于不斷增加劑量的RT[exposed to escalating doses of RT]。他們觀察到，與對照組相比，RT與主要組織相容性復(fù)合體(MHC) I類抗原表達(dá)的增加有關(guān)，因此提示RT可能增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞對GBM的活性[They observed RT was associated with an increase in expression of major histocompatibility complex (MHC) class I antigen expression when compared with controls, thus suggesting that RT may enhance cytotoxic T-cell activity against GBM.]。Newcomb等人隨后的一項(xiàng)研究評估了WBRT聯(lián)合疫苗接種對小鼠GL261膠質(zhì)瘤的影響。雖然WBRT或單獨(dú)接種疫苗對生存率的影響最小，但這兩種療法的聯(lián)合使用將長期生存率提高到40-80%。此外，WBRT與MHC I類和β2微球蛋白表達(dá)增加以及腫瘤內(nèi)浸潤淋巴細(xì)胞濃度增加有關(guān)。然而，考慮到WBRT并不是GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，這些數(shù)據(jù)需要在更多臨床相關(guān)模型中驗(yàn)證。2012年，Zeng等人發(fā)表了一項(xiàng)研究，評估了抗PD -1治療和SRS治療10 Gy劑量的GBM小鼠模型。該研究發(fā)現(xiàn)，對照組、單純抗PD -1組、單純抗SRS組和SRS +抗PD -1組的中位OS分別為25、27、28和53天。以上結(jié)果提示RT可增強(qiáng)對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抗腫瘤免疫，而ICI可能進(jìn)一步增強(qiáng)這種免疫。

由于相比輔助SRS治療，術(shù)前SRS治療具有的優(yōu)勢，以及強(qiáng)有力的臨床前證據(jù)表明SRS增強(qiáng)了對GBM細(xì)胞的抗腫瘤免疫，這種治療代表了改善患者預(yù)后的機(jī)會。圖3描繪了來自我們實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)。采用數(shù)學(xué)模型計(jì)算術(shù)前SRS和術(shù)后SRS時(shí)CD8+ T細(xì)胞的變化。如圖所示，CD8+ T細(xì)胞數(shù)量在術(shù)前明顯增加，這是由于與術(shù)前SRS的受照射體積、劑量和頻率不同造成的（ caused by differences in irradiation volume, dose, and frequency with preoperative SRS）。這表明術(shù)前SRS有可能在這種背景下增強(qiáng)抗腫瘤免疫（ preoperative SRS has the potential to enhance anti-tumor immunity in this setting.）。

圖3與術(shù)后RT相比，術(shù)前SRS照射的健康大腦較少，殺死的淋巴細(xì)胞較少。(A)術(shù)前(左)和術(shù)后(右)MRI顯示與術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)RT PTV(藍(lán)色)相比的術(shù)前SRS PTV(紅色)。正如所證明的，在術(shù)前SRS中所照射的絕大多數(shù)組織都被切除了，并且最小劑量的輻射是由SRS治療提供的。(B)根據(jù)我們的初步數(shù)學(xué)模型，與術(shù)后放療相比，SRS后血清原始CD8+淋巴細(xì)胞的變化。交錯邊緣反映在周末的恢復(fù)。

6.對術(shù)前放射外科的治療考慮

在進(jìn)行術(shù)前SRS治療時(shí)，應(yīng)使用T1增強(qiáng)序列勾畫GTV輪廓，并應(yīng)包括所有增強(qiáng)疾病。使用的PTV邊緣擴(kuò)展要由治療提供者決定。在新的膠質(zhì)瘤研究（NeoGlioma Study）(NCT05030298)中，研究在高級別膠質(zhì)瘤中術(shù)前SRS的作用，由于使用直線加速器SRS，推薦PTV邊緣擴(kuò)展為3mm（a PTV margin of 3 mm was recommended due to the use of linear accelerator SRS.）。然而，臨床醫(yī)生可能采用0.3 mm的邊緣擴(kuò)展。在此背景下不使用CTV邊緣擴(kuò)展（clinicians may employ a margin of 0–3 mm. A CTV margin is not utilized in this setting. ）。一旦患者接受手術(shù)切除，由于GBM的彌漫性和浸潤性，建議使用CTV來處理亞臨床疾病（Once the patient undergoes resection, the use of a CTV to address subclinical disease due to the diffuse and infiltrative nature of GBM is recommended.）。

特別是為了使抗腫瘤免疫最大化，后續(xù)手術(shù)切除的時(shí)機(jī)也是一個重要的考慮因素（The timing of subsequent surgical resection is also an important consideration, particularly to maximize anti-tumor immunity.）。雖然研究這一特定場景的數(shù)據(jù)有限。De La Maza等的一項(xiàng)臨床前研究采用了間皮瘤小鼠模型和大分割RT治療。他們觀察到，單獨(dú)手術(shù)或進(jìn)行大分割RT治療后1天手術(shù)，在90天再次挑戰(zhàn)時(shí)，沒有出現(xiàn)腫瘤拒絕反應(yīng)（ surgery alone or treatment with surgery followed by hypofractionated RT after 1 day resulted in no tumor rejection when a re-challenge was performed at 90 days.）。然而，當(dāng)在RT后7天進(jìn)行手術(shù)時(shí)，90天再次挑戰(zhàn)導(dǎo)致33%的完全腫瘤拒絕反應(yīng)(when surgery was performed 7 days following RT, a 90-day re-challenge resulted in a 33% complete tumor rejection)。此外，這一隊(duì)列的整體增長率最低（ this cohort had the lowest growth rate overall.）。研究人員指出，這是一個免疫學(xué)上的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)?/span>CD4+T細(xì)胞的缺失顯著降低了這些發(fā)現(xiàn)(this was an immunologic finding, as CD4+ T-cell depletion markedly diminished these findings)。這表明，當(dāng)不立即跟隨放療進(jìn)行手術(shù)時(shí)，對腫瘤的長期免疫記憶得到改善（long-term immunologic memory against the tumor is improved when surgery does not immediately follow RT）。在新的膠質(zhì)瘤研究（NeoGlioma study）中，手術(shù)切除被指定在SRS治療后14天內(nèi)進(jìn)行（surgical resection is specified to occur within 14 days following SRS）。然而，臨床和后勤情況可能使等待這段時(shí)間不可行（clinical and logistical circumstances may make waiting this time period infeasible）。

7. 結(jié)論

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是破壞性的惡性腫瘤，即使采用最佳的現(xiàn)代治療，其中位OS約為15個月。雖然在輔助治療背景下的SRS治療試驗(yàn)令人失望，但其在術(shù)前結(jié)合現(xiàn)代全身藥物治療中的作用在很大程度上尚未得到探索。臨床前數(shù)據(jù)表明，術(shù)前SRS治療可以進(jìn)一步增強(qiáng)針對GBM的免疫應(yīng)答，這可能有助于改善OS。需要進(jìn)一步的研究來更好地確定術(shù)前SRS在這種情況下的作用。更多的臨床前和早期臨床研究正在進(jìn)行中，以進(jìn)一步評估這種療法，如新的膠質(zhì)瘤研究(NCT05030298)，這是一項(xiàng)1/2A期臨床試驗(yàn)，評估術(shù)前SRS治療在高級別膠質(zhì)瘤中的作用。