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（文章翻譯整理自文獻doi.org/10.1002/sctm.21-0083，侵刪） 突然發(fā)現(xiàn)了韓忠朝院士團隊近期發(fā)表的一篇文章，介紹了間充質(zhì)干細胞藥物開發(fā)的流程。通讀下來發(fā)現(xiàn)該文章對整個流程尤其是整個流程的監(jiān)管要求進行了很詳細的梳理，但是對于研發(fā)內(nèi)容還是做了很好的區(qū)分保護 長文預警。 -----------------------------------
間充質(zhì)干/祖細胞（MSCs）由于具有自我更新、高可塑性、分化能力、免疫應答和調(diào)節(jié)等特點，在再生醫(yī)學領域具有廣闊的應用前景。將MSCs 轉(zhuǎn)化為臨床應用的興趣從未像現(xiàn)在這樣高。許多生物技術公司從臨床級 MSC 產(chǎn)品的開發(fā)到研究性新藥(IND) 研究投入了巨大的努力。因此，中國對MSC 法規(guī)的需求不斷增長，需要在可訪問的專業(yè)期刊上進行各種討論。國家藥品監(jiān)督管理局對間充質(zhì)干細胞療法臨床應用實施了規(guī)定。近年來，我國對MSCs產(chǎn)品作為藥物的法規(guī)進行了更新。本次審查將審視異體MSC開發(fā)的整個過程，包括法規(guī)、指南、流程、質(zhì)量管理、IND前會議以及獲得在中國啟動臨床試驗批準的IND申請。該審查側(cè)重于MSCs 產(chǎn)品開發(fā)過程中的流程和監(jiān)管挑戰(zhàn)，旨在提供滿足監(jiān)管要求的策略。本文描述了科學家、生物技術公司和臨床試驗研究人員成功開發(fā)基于MSC 的治療產(chǎn)品的途徑。
本研究基于間充質(zhì)干/祖細胞(MSCs) 產(chǎn)品開發(fā)的科學性和合規(guī)性。本文重點介紹了中國異體MSC藥物開發(fā)的全過程，包括法規(guī)、指南、流程、質(zhì)量管理、預研新藥（IND）會議以及獲得臨床試驗批準的IND申請。這項研究的結(jié)果對于有興趣開發(fā)MSCs 產(chǎn)品和其他細胞治療產(chǎn)品的研究人員來說將是有價值的。 1 引言 間充質(zhì)干/祖細胞(MSC) 來源于廣泛的人體組織來源，例如骨髓、脂肪、牙髓、臍帶、胎盤、羊膜,子宮內(nèi)膜組織,臍帶血, 外周血,和角膜緣,等等。在過去的20 年中，MSC 已成為用于治療應用的最有希望的候選細胞之一，因為它們在抗炎、促血管生成、免疫調(diào)節(jié)和特定條件下的多向分化能力方面發(fā)揮著重要作用。MSCs 具有低免疫原性，在給藥前無需匹配 HLA。從少量起始生物材料擴大規(guī)模相對容易。體內(nèi)研究已經(jīng)很好地證明了它們在各種模型中的效力、功效和穩(wěn)定性，以支持潛在的臨床應用。全世界有800 多項注冊的 MSC 臨床研究和55 000 多篇關于 MSCs 的出版物。目前了解MSC作為醫(yī)療藥品開發(fā)的監(jiān)管問題的需求不斷增加。 大多數(shù) MSCs 產(chǎn)品符合2006 年國際細胞治療學會 (ISCT) 定義的MSCs 最低表征標準，其中包括表達一組特定的分化簇 (CD) 標志物（即CD105、CD73、CD90)、缺乏通常與造血譜系細胞相關的某些其他標志物（即 CD45、CD34、CD14、CD19和 HLA-DR）的表達，以及三譜系潛在分化能力。但是當MCS作為治療特定適應癥的藥品時，這些標志物是不明確的。在MSC 產(chǎn)品開發(fā)過程中考慮這些細胞標志物時，需要確定其特性和純度，盡管世界上大多數(shù)監(jiān)管機構并不要求將純的MSCs 群體用作臨床產(chǎn)品。 在美國，用于培養(yǎng)擴增的 MSC 產(chǎn)品受《公共衛(wèi)生服務法》（PHS法；42 USC 262）第351 條的監(jiān)管，并要求向美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 提交研究性新藥(IND) 申請以在臨床試驗中測試。 在歐盟，基于 MSC 的醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)和授權由歐洲藥品管理局(EMA) 監(jiān)管。 EMA成立了先進療法委員會（CAT），負責MSCs的認證和評估程序。根據(jù)中國現(xiàn)行的法律法規(guī)，MSCs在臨床研究中的使用需要通過兩種方式之一獲得批準。一方面，中國衛(wèi)生部在倫理委員會審查和合格定點醫(yī)院批準的基礎上實施了MSCs治療臨床應用的規(guī)定。反之，如果MSCs 打算作為一種醫(yī)療藥物進行開發(fā)，那么使用 MSCs 產(chǎn)品進行的臨床試驗需要根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA) 的規(guī)定獲得國家藥物評價中心 (CDE) 的IND 批準。 IND申請必須由申請人提交，并提供全面的信息，包括細胞和制造工藝的開發(fā)、質(zhì)量標準、質(zhì)量控制、MSCs產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究、功效研究、安全性和毒性研究以及臨床試驗計劃和建議。MSCs 產(chǎn)品必須根據(jù) IND 規(guī)定在良好生產(chǎn)規(guī)范(GMP) 條件下生產(chǎn)。本次綜述將概述MSCs 產(chǎn)品制造商獲得IND 申請批準的監(jiān)管和程序。
2 MSCs 藥物開發(fā)概述 一般來說，MSCs 產(chǎn)品的開發(fā)包括幾個關鍵階段，包括以下（圖1）：
3 適用于MSCs 產(chǎn)品的法規(guī)和指南 所有供人類使用的醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)必須遵守法律要求的約束。在美國，MSC和其他基于細胞的醫(yī)藥產(chǎn)品屬于生物制品評估和研究中心 (CBER) 的職權范圍，特別是細胞組織和基因治療辦公室(OCTGT)，后者負責監(jiān)管人體細胞等產(chǎn)品、組織、細胞和基于組織的產(chǎn)品，根據(jù)CFR 標題 21 第1271 部分。在歐盟，MSC 和其他基于細胞的醫(yī)藥產(chǎn)品屬于先進治療醫(yī)藥產(chǎn)品(ATMP) 的職權范圍，包括體細胞治療醫(yī)藥產(chǎn)品、基因治療醫(yī)藥產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品。在日本，自2014 年以來，人體細胞、基因或組織衍生藥物受到《藥品和醫(yī)療器械法》（PMD Act）的監(jiān)管。在中國，它以《中華人民共和國藥品管理法》為指導?！吨腥A人民共和國藥品管理法》由中國人民代表大會于1984 年首次發(fā)布，現(xiàn)行版本于 2019 年24 月進行了修訂。隨后根據(jù)該法成立了 NMPA。國家藥監(jiān)局負責制定藥品質(zhì)量標準、藥品管理規(guī)定、安全監(jiān)督管理。NMPA 成立了藥品審評中心 (CDE)，負責藥品審評和評價。中國所有細胞療法均受NMPA 《2017 年細胞治療產(chǎn)品研究和評價技術指南》的監(jiān)管。它包括干細胞產(chǎn)品、免疫細胞產(chǎn)品和基因編輯的細胞產(chǎn)品。此外，NMPA于2020年4月26日更新了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的生物制品附錄。國家藥品監(jiān)督管理局起草了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的細胞治療產(chǎn)品附錄（草案）征求意見）。同時，2020年8月4日，國家藥監(jiān)局還起草了《人源干細胞及衍生細胞治療藥物臨床試驗技術指南（征求意見稿）》。新藥開發(fā)需要遵守現(xiàn)行的《中國藥典》和其他國家藥品標準。NMPA于 2017 年被國際人用藥品技術要求協(xié)調(diào)委員會(ICH) 批準為新的監(jiān)管成員，ICH 發(fā)布的所有指南都將獲得NMPA 的批準。因此，醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)可以參考ICH的指導方針。關于細胞療法的進一步參考可以參考美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐盟歐洲藥品管理局（EMA）、美國腸外藥物協(xié)會（PDA）、現(xiàn)行良好組織規(guī)范的法規(guī)和指導文件(GTP)在美國和國際制藥工程學會 (ISPE)。 4 化學、制造和控制（CMC） 4.1 符合GMP的質(zhì)量管理體系建立與實施 GMP 是一個質(zhì)量保證體系，可確保MSC 產(chǎn)品的生產(chǎn)和控制始終符合適用于臨床使用的最先進的質(zhì)量標準。因此，臨床級 MSCs 應遵循GMP 指南，按照 IND 法規(guī)在藥品質(zhì)量方面進行生產(chǎn)。GMP原則有助于為消費者和患者提供具有一致質(zhì)量和高安全水平的產(chǎn)品。為符合這些原則，制造商必須建立、實施和維護藥品質(zhì)量體系。藥品質(zhì)量體系應監(jiān)督所有活動，從原材料來料控制、制造、測試、人員、設備、標簽、生產(chǎn)記錄審查、錯誤檢測和糾正，以及產(chǎn)品最終發(fā)布的授權。識別和實施適當?shù)漠a(chǎn)品質(zhì)量改進、過程改進、減少變異性、創(chuàng)新和藥品質(zhì)量體系增強，并提高持續(xù)滿足質(zhì)量需求的能力。質(zhì)量風險管理有助于確定持續(xù)改進的領域并確定其優(yōu)先順序。 MSCs 產(chǎn)品的制造依賴于訓練有素的員工，這些員工必須具備崗位要求。它是GMP質(zhì)量體系的重要組成部分。中國GMP 的期望是參與生產(chǎn)和管理的各個方面的員工將有足夠的教育、持續(xù)的培訓和定期評估，以及履行職責的經(jīng)驗。負責崗位的人應該有具體的職責和足夠的權力來履行職責。此外，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（征求意見稿）的細胞治療產(chǎn)品附錄草案提出了更高和更詳細的內(nèi)容。對關鍵人員的資格要求，包括產(chǎn)品制造負責人、質(zhì)量控制負責人和質(zhì)量受權人。 MSCs產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境和設施的空氣潔凈度水平應與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應，生產(chǎn)環(huán)境和設施不應對原材料、中間體和成品造成污染。MSCs產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境和設施應易于有效清潔和消毒。此外，MSCs產(chǎn)品的制造環(huán)境和設施必須持續(xù)監(jiān)控。此外，MSCs產(chǎn)品的制造環(huán)境和設施的清潔、消毒、維護和監(jiān)控操作必須定期驗證和持續(xù)控制。制造設備的設計、定位和維護應符合其預期目的和用途。制造、測量、稱重、記錄和控制設備應由適當?shù)姆椒ê秃细竦臋C構按規(guī)定的時間間隔進行維護、校準和檢查。 CDE 主要通過申請人的文件系統(tǒng)獲得GMP 合規(guī)性。這必須涉及運營和質(zhì)量管理的所有方面，以便可以執(zhí)行審計，跟蹤與產(chǎn)品制造和質(zhì)量控制相關的所有活動。此外，《藥品良好生產(chǎn)規(guī)范（2010年修訂）》指出，文件是質(zhì)量保證體系的基本要素。制造商必須有書面的管理程序、質(zhì)量標準、技術指南、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、標準操作程序和內(nèi)容正確的記錄。企業(yè)應建立文件管理的管理和操作規(guī)程，系統(tǒng)地設計、制定、審查、批準和發(fā)布文件。質(zhì)量管理部門應審查與本規(guī)范有關的文件。文件內(nèi)容應與藥品生產(chǎn)許可證和藥品注冊的相關要求一致，并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史。 4.2 材料管理 材料是指用于制造MSCs產(chǎn)品的物質(zhì)或材料，包括細胞、平衡鹽溶液、蛋白酶、血清、培養(yǎng)基、細胞因子、各種添加劑、凍存試劑、轉(zhuǎn)基因材料、賦形劑、培養(yǎng)瓶、細胞凍存袋、等等。制造材料直接關系到MSCs產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，材料管理必須建立在良好、規(guī)范的質(zhì)量保證和評估體系之上，包括風險評估、關鍵材料制造商和供應商的資質(zhì)審核、質(zhì)量放行測試的開發(fā)和改進等。材料的來源、成分、用途、用量和質(zhì)量控制應當明確、合理。在選擇材料時，應考慮必要性、合理性和安全性，開展工藝去除效果驗證和安全風險評估，必要時進行材料殘留檢測放行。使用已被批準用于人類或符合藥典標準的材料非常重要。對于胎牛血清、人白蛋白等生物源性材料，應進行全面的外源性因素檢測，并在技術開發(fā)中考慮對新的外源性因素的認識。產(chǎn)品自用應嚴格防止可能的外來因素傳播風險。材料管理信息應在IND 申請的化學、制造和控制 (CMC) 部分提供，CDE審查員將確定其用于制造的適用性。 4.2.1 生物材料 用于間充質(zhì)干細胞分離培養(yǎng)的生物材料均來自供者，并簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學研究倫理委員會批準。對每個供體進行人類病原體篩查和測試。特別是對于人類免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的存在應該進行分析。培養(yǎng)擴增所需的所有起始材料和試劑都需要進行分析，以證明它們是無菌和無內(nèi)毒素的。 細胞分離和培養(yǎng)擴增的程序應在GMP 條件下制定并驗證建立主細胞庫。在這些過程中需要實施質(zhì)量控制，以確保儲存在主細胞庫（mast cell bank是筆誤嗎？）中的細胞已經(jīng)過無菌、支原體和內(nèi)毒素檢測和監(jiān)測。因此，制定明確的規(guī)格和要求，例如細胞表面標志物、優(yōu)化的培養(yǎng)條件、細胞傳代數(shù)、生長特性等。原則上，對于從生物材料中分離出來的適合建立主細胞庫（maskcell bank是筆誤嗎？）的細胞，計劃進行后續(xù)的細胞測試、保存和制造。細胞庫的級別可根據(jù)細胞自身特性、生產(chǎn)狀況和臨床應用綜合考慮；建立細胞庫檢驗標準，檢驗符合安全性、質(zhì)量可控性和/或有效性的基本要求。 4.2.2 輔料 必須驗證其使用的必要性、安全性和合理性。建議選擇批準用于人類的輔料。否則，需要進行全面的研究和評估。此外，在產(chǎn)品IND 申請過程中，最好選擇關鍵輔料相關的審查和批準。 4.2.3 容器和封閉系統(tǒng) 為避免產(chǎn)品質(zhì)量因儲存而發(fā)生意外變化，制造商應完成安全評估和相容性研究MSCs產(chǎn)品制造過程中用于樣品儲存和/或成品的包裝容器和密閉系統(tǒng)。為了說明其包裝容器和封閉系統(tǒng)使用的合理性，還應完成氣密性研究和冷凍儲存適應性研究。MSCs產(chǎn)品的制造過程可能涉及樣品與容器之間短期直接接觸的步驟，例如作為收集的組織或細胞，在制備過程中的細胞，以及輸液的成品。制造商應對接觸容器系統(tǒng)與MSCs 產(chǎn)品進行安全評估和兼容性研究等。此外，建議在 IND 申請過程中申請直接接觸容器和封閉系統(tǒng)相關的審查和批準。 4.3 GMP車間的CMC 由于細胞具有在體內(nèi)存活、自主增殖或/和分化的能力，其臨床研究和質(zhì)量控制應充分考慮上述基本特征，而MSCs產(chǎn)品應滿足藥品質(zhì)量管理的一般要求，臨床樣品的整個制造過程合理，符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的基本原則和相關要求。在制造過程和質(zhì)量控制中應特別注意人員、環(huán)境、設備等要求。MSCs產(chǎn)品的制造應建立全過程或全生命周期的質(zhì)量保證和控制體系；制造過程應進行嚴格的工藝驗證，建立明確的關鍵控制點。對制造材料進行嚴格控制，建立并驗證MSCs產(chǎn)品制造現(xiàn)場的標準操作程序，避免原材料和生產(chǎn)在制造過程中可能出現(xiàn)的外源污染或交叉污染。還應采取有效的隔離措施，防止混淆來自不同供體或不同預期產(chǎn)品的產(chǎn)品。 4.3.1 制造 MSCs 產(chǎn)品的制造過程是指從供體獲得細胞到完成體外操作的過程。制造商必須進行工藝開發(fā)和驗證，以證明工藝的可行性和穩(wěn)健性?？刂浦圃爝^程的每個步驟以確保成品符合包括規(guī)格在內(nèi)的所有質(zhì)量屬性。過程驗證被定義為從過程設計階段到商業(yè)生產(chǎn)的數(shù)據(jù)的收集和評估，它建立了科學證據(jù)，表明一個過程能夠始終如一地提供高質(zhì)量的產(chǎn)品。工藝驗證涉及在MSCs 產(chǎn)品和工藝的整個生命周期中發(fā)生的一系列活動。過程設計應該避免細胞發(fā)生非預期或不正常的變化，并滿足消除相關雜質(zhì)的要求。建立技術標準、工藝標準操作規(guī)程、關鍵工藝控制參數(shù)、內(nèi)控指標和廢品標準，對整個制造過程進行監(jiān)控是十分必要的。制造商應繼續(xù)優(yōu)化制造工藝，減少物理、化學或生物效應對細胞特性的意外影響，并減少雜質(zhì)，如蛋白酶、核酸酶和選擇性抑制劑的使用。如果在制造過程中存在不連續(xù)生產(chǎn)，則應制定和驗證細胞的儲存條件和持續(xù)時間。建議采用封閉或半封閉的制備工藝，以降低污染和交叉污染的風險。 整個制造過程的監(jiān)控包括關鍵過程參數(shù)（CPP）的監(jiān)控和過程控制指標的實現(xiàn)。制造商應根據(jù)對整體工藝的了解和產(chǎn)品經(jīng)驗的積累，明確工藝控制中的關鍵制造步驟，制定敏感參數(shù)的有限范圍，避免工藝漂移。必要時還可以對制造過程中的細胞進行質(zhì)量控制。過程中的質(zhì)量控制和細胞放行檢測相結(jié)合，相輔相成，實現(xiàn)對整個過程和產(chǎn)品質(zhì)量的控制。由于供體材料的變異性，可能含有傳染病病原體，該過程可能導致MSCs產(chǎn)品的整個生產(chǎn)過程中應特別注意防止微生物污染。 間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品的劑型、處方及處方過程應根據(jù)臨床用藥需求和間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品的穩(wěn)定性確定。部分MSCs產(chǎn)品在給藥前需要經(jīng)過產(chǎn)品成分物理狀態(tài)的轉(zhuǎn)變、容器的轉(zhuǎn)換、過濾清洗、與其他結(jié)構材料的結(jié)合、藥物劑量的調(diào)整等步驟。還應制定和驗證這些工藝步驟的確定，并在實際產(chǎn)品制造和應用中嚴格執(zhí)行。應提供有關制造MSC 所用組件和材料的制造信息，并總結(jié)在這些材料。應提供制造中使用的所有組件的清單。對于同種異體細胞，供體篩選和檢測的信息應表明所有供體均符合供體標準。必須詳細描述組織來源和MSCs的分離，大規(guī)模擴增和收集的培養(yǎng)。細胞庫部分應提供有關歷史、來源、來源和表征的信息，包括確定細胞安全性、身份、純度和穩(wěn)定性的測試。 4.3.2 產(chǎn)品測試和放行 MSCs 產(chǎn)品的質(zhì)量研究應在整個開發(fā)和放大活動中從具有代表性的產(chǎn)品批次和適當?shù)闹圃祀A段樣品中選擇樣品進行。質(zhì)量研究應涵蓋各種細胞分析，包括功能、純度和安全性，可根據(jù)產(chǎn)品的特性和屬性增加其他相關研究項目。制造商必須為MSCs 產(chǎn)品建立質(zhì)量標準和質(zhì)量控制策略。 MSCs產(chǎn)品應符合國家藥監(jiān)局批準的藥品質(zhì)量標準。國家藥監(jiān)局批準的藥品質(zhì)量標準為藥品注冊標準。藥品注冊標準應當符合現(xiàn)行《中國藥典》的一般技術要求，不得低于現(xiàn)行《中國藥典》的規(guī)定。申報注冊品種的檢驗項目或指標不適用于現(xiàn)行《中國藥典》的，生產(chǎn)企業(yè)應提供充分、合理的佐證資料。建議采用中間樣品質(zhì)量檢驗和最終產(chǎn)品放行檢驗相結(jié)合的機制。 MSCs 產(chǎn)品的分析程序和方法必須經(jīng)過系統(tǒng)的驗證和驗證。申請人應提交分析程序和方法驗證和驗證數(shù)據(jù)，以支持MSCs 細胞庫和 MSCs 產(chǎn)品的身份、強度、質(zhì)量、純度和效力的文件。對于預期目的，分析程序和方法的典型驗證特性應考慮以下方面：準確度、精密度（包括重復性和中間精密度）、特異性、穩(wěn)健性、檢測限、定量限、線性和范圍。分析報告應包括原理、設備、操作參數(shù)、試劑、參考標準和材料、驗收標準、樣品制備、穩(wěn)定性、標準制備、測試程序、系統(tǒng)適用性、計算、數(shù)據(jù)分析和結(jié)論。MSCs產(chǎn)品生命周期內(nèi)，如果原料藥、生產(chǎn)工藝、法定分析程序、國家標準和自主研發(fā)的分析程序有任何關鍵變化，強烈建議重新驗證。此外，當制造商提議用替代分析程序替代經(jīng)過驗證的分析程序或?qū)⒎治龀绦驈囊粋€實驗室轉(zhuǎn)移到另一個實驗室時，要求分析方法具有可比性。目前，分析程序驗證的主要挑戰(zhàn)是我國乃至世界范圍內(nèi)標準品和參比試劑嚴重短缺。因此，為解決標準參比試劑嚴重短缺的問題，MSCs產(chǎn)品生產(chǎn)廠家與標準參比試劑機構密切合作是十分必要和緊迫的。 隨著研究的深入，應逐步積累工藝相關信息，改進分析程序，以滿足各階段的質(zhì)量控制要求。質(zhì)量控制一般應考慮身份（細胞形態(tài)、表型、細胞標志物等）、生物學功效、純度、雜質(zhì)、細胞數(shù)（活細胞數(shù)、功能細胞數(shù)等）、細胞生長活性、細胞周期、細胞倍增時間、克隆形成率和一般檢測（如無菌、支原體、內(nèi)毒素、端粒酶的表達和活性等）。細胞特性研究應以細胞類型為基礎，包括細胞形態(tài)、細胞表面標志物、基因表達、細胞分化、表面標志物表達、效價測試、分泌組的定性和定量測定以及過程中添加的成分的殘留量檢測。 MSCs 產(chǎn)品功能研究的分析程序應根據(jù)細胞的性質(zhì)、特性和預期用途建立。建立合理有效的生物藥效分析程序，作用機制應與臨床適應癥相一致。在細胞純度方面，建議測試細胞亞群和活力。雜質(zhì)研究應包括細胞加工（如蛋白酶、動物血清蛋白、重組蛋白和細胞因子等）以及最終細胞產(chǎn)物（如死細胞殘留物和其他可能的生物降解產(chǎn)物等）。安全性相關研究應根據(jù)細胞來源和過程的特點考慮，可針對外源性因素、細胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性、遺傳穩(wěn)定性、成瘤性和致瘤性進行選擇。 細胞給藥環(huán)節(jié)也需要設計和優(yōu)化。如果需要在醫(yī)院的研究中心進行操作（細胞回收、產(chǎn)品稀釋等），申請者應建立規(guī)范的操作程序，并對臨床研究人員進行良好的培訓。強烈建議在給藥前完成操作后進行標準化工藝驗證測試，以驗證最終產(chǎn)品的質(zhì)量，如細胞形態(tài)、細胞表型、多向分化潛能、細胞數(shù)量和存活率、外觀、效價、身份、無菌性、支原體、內(nèi)毒素、其他外源性物質(zhì)等。效力測量用于證明在臨床研究的所有階段和市場批準后，只有符合規(guī)定規(guī)格或接受標準的產(chǎn)品批次才被使用。一般來說，對于細胞和基因治療產(chǎn)品，沒有單一的測試可以充分測量那些預測臨床療效的產(chǎn)品屬性。因此，有必要和建議開發(fā)幾個屬性測試來評估細胞和基因治療產(chǎn)品的效力。應該對每個制造的產(chǎn)品批次進行放行測試。最終產(chǎn)品的規(guī)格應在IND 中明確設置，通常采用表格格式。最終釋放測試數(shù)據(jù)最好在臨床使用 MSCs 產(chǎn)品之前獲得。從產(chǎn)品收集到管理，所有產(chǎn)品都必須是可追蹤和可識別的，并帶有適當?shù)臉撕灐?/span> 4.4 MSCs 產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究 MSCs 產(chǎn)品的生產(chǎn)推薦采用連續(xù)工藝。對于在生產(chǎn)過程中需要臨時儲存的樣品，應進行穩(wěn)定性研究以支持其儲存條件和儲存期限。必須進行穩(wěn)定性測試以表明最終細胞產(chǎn)品在研究所需的時間內(nèi)（從最終釋放到給藥）足夠穩(wěn)定，并且應指明最終產(chǎn)品的有效期。MSCs產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的基本原則可根據(jù)產(chǎn)品自身特點、臨床用藥需求以及貯藏、包裝和運輸條件，制定合理的研究方案。應使用具有代表性的細胞樣品和儲存條件進行研究。此外，還應制定和改進最終產(chǎn)品的運輸方案，并對穩(wěn)定性方案進行驗證。此外，還應驗證給藥前的產(chǎn)品制備程序以確認最終產(chǎn)品的質(zhì)量。
5 IND 申請中的藥理學部分 IND 申請中提出的藥理學部分必須支持擬議的臨床試驗。非臨床項目的目標應該是確定擬議治療產(chǎn)品的生物學合理性并確定生物活性劑量水平。 5.1 藥效學 藥效學研究應采用可靠的方法來驗證MSCs 產(chǎn)品的基本治療機制并確定生物效應標志物。試驗設計應考慮對MSC產(chǎn)品的作用機制、疾病周期長短、給藥程序等因素，并結(jié)合細胞在體內(nèi)的特性和存活時間。建議使用相關的體外和體內(nèi)模型完成MSCs產(chǎn)品的藥效學研究。 5.2 藥代動力學 藥代動力學研究應該能夠闡明細胞的體內(nèi)過程和伴隨的生物學行為。應根據(jù)MSCs產(chǎn)品的種類和特點選擇合適的動物模型。一般來說，雌性和雄性動物都應該考慮。根據(jù)研究目的和指標的臨床價值，建立合適的生物分析程序，并進行必要的分析驗證。藥代動力學研究應側(cè)重于靶細胞的增殖、體內(nèi)生物活性分子的表達和/或分泌，以及與宿主組織的相互作用。一般而言，藥代動力學研究主要包括細胞的分布、遷移和歸巢、細胞分化、凋亡、衰老等。
6 IND 申報中的毒理學部分 MSCs 產(chǎn)品的毒理學研究和評價應符合《藥物非臨床試驗良好實驗室規(guī)范（GLP）》。此外，對于在非GLP 條件下進行的某些研究，應解釋和評估非 GLP 對試驗結(jié)果的可靠性和完整性以及MSCs 產(chǎn)品整體安全性評價的影響。 6.1 安全藥理學研究 活性物質(zhì)間充質(zhì)干細胞分泌的物質(zhì)可能對我們身體的多個系統(tǒng)產(chǎn)生影響，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品也可能影響重要器官功能。因此，安全藥理學測試可以識別可能與人類安全相關的因素的不良藥效學特性，對MSC是必要的。此外，如果在毒性試驗中發(fā)現(xiàn)潛在風險，應補充相關的安全藥理試驗進行進一步評估。 6.2 單劑量毒性試驗 單劑量毒性試驗可以獲得劑量與全身或局部的劑量反應關系。毒性，有助于了解毒性作用的靶器官，也可為重復給藥毒性試驗的劑量設計提供一定的參考。由于MSCs 產(chǎn)品可以發(fā)揮或誘導長期作用，因此單次給藥的觀察時間應考慮細胞的存活時間，一般應比常規(guī)的單次給藥毒性試驗觀察時間長。目前，對于MSCs單次給藥毒性試驗觀察期為1個月。 6.3 重復給藥毒性研究 試驗設計應包括常規(guī)毒理學研究的基本要素，并結(jié)合MSCs產(chǎn)品的特殊性，以獲得盡可能多的安全信息。根據(jù)MSCs產(chǎn)品的不同特性，采用能產(chǎn)生MSCs產(chǎn)品生物活性的動物物種進行重復給藥毒性研究。如果可以在沒有相關物種的情況下進行非臨床研究，那么對非相關物種的動物實驗也可能對評估制造過程、全處方的安全性和非目標效應有價值。參照《重復用藥毒性研究技術指南》，需要設計多個劑量水平，包括臨床建議劑量范圍和最大可行劑量，以及處方組成和制造工藝。除常規(guī)觀察指標外，還應根據(jù)產(chǎn)品特性如行為檢測、神經(jīng)功能檢測、心功能評價、異位增生病變（如腫瘤）、生物標志物、活性分子分泌、抗間充質(zhì)干細胞抗體水平、免疫反應，以及與宿主組織的相互作用。關于重復給藥毒性試驗的持續(xù)時間，ICH指南建議嚙齒動物模型為 6 個月，非嚙齒動物模型為9 個月。 6.4 免疫原性和免疫毒性研究 MSCs 產(chǎn)品需要進行研究了它們的潛在免疫原性。免疫原性研究請參考最新版技術研究指南。此外，應注意間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品的免疫毒性。 6.5 成瘤性/致癌性研究 MSCs 產(chǎn)品的成瘤性/致癌性風險取決于細胞的分化狀態(tài)、生產(chǎn)過程中使用的細胞培養(yǎng)程序引起的生長動力學變化、誘導或增強宿主和靶標形成腫瘤的可能性患者人群等，需要根據(jù)上述特點綜合考慮。目前，如何選擇動物模型進行成瘤性/致癌性研究尚無科學共識。成瘤性/致癌性研究應使用臨床預期產(chǎn)品進行測試。成瘤性/致癌性研究需要確保細胞能夠在體內(nèi)長期存活，以考察是否存在潛在的腫瘤形成。實驗設計應仔細考慮以下幾個方面：(a) 合適的對照組（如陽性對照、空白對照），此外，建議有 3 個不同的MSCs 細胞劑量組； (b) 每組必須有足夠的動物，使腫瘤發(fā)病率分析符合統(tǒng)計要求，建議每組20只小鼠； (c) 需要包括最大可行劑量，建議最高組的劑量超過臨床建議劑量的10倍；(d) 受試物應到達計劃的臨床治療部位，并應考慮皮下和臨床給藥途徑； (e) 一個足夠長的測試周期，一般建議為6 個月。此外，由于免疫排斥，人源性 MSCs 產(chǎn)品的成瘤性/致癌性研究可以考慮使用免疫缺陷嚙齒動物模型NOD/SCID、NPG、NSG、NOG等。 6.6 生殖毒性研究 評價間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品的生殖發(fā)育毒性主要取決于間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品的特性、臨床適應癥和臨床使用的人群，應根據(jù)具體情況進行詳細分析。 6.7 遺傳毒性研究 對于人源性MSCs產(chǎn)品，如果產(chǎn)品與 DNA 或其他遺傳物質(zhì)有直接相互作用，需要進行基因毒性試驗。 6.8 特殊安全性研究 根據(jù)MSCs 產(chǎn)品的特性和臨床應用，評估局部耐受性、組織相容性和耐受性還應考慮分泌物質(zhì)。
7 IND臨床試驗注意事項 當MSCs產(chǎn)品進入臨床試驗階段時，研究人員應遵循《藥物臨床試驗良好臨床規(guī)范（GCP）》、《人源干細胞及其衍生細胞臨床試驗技術指南的要求治療產(chǎn)品（征求意見稿）》（2020年7月，國家藥監(jiān)局CDE生物制品臨床部發(fā)布），ICH協(xié)調(diào)三方良好臨床實踐指南（E6-R1）。臨床試驗內(nèi)容原則上應包括臨床安全性評價、藥代動力學、藥效學、劑量探索和驗證性臨床試驗。此外，具體的臨床研究設計可以根據(jù)不同MSCs 產(chǎn)品的性質(zhì)調(diào)整為選定的指標。 7.1 指標選擇 MSCs 產(chǎn)品的治療潛力來自其幾個特性，包括（a）分化成各種細胞譜系的能力，(b)分泌對生存和增殖至關重要的可溶性因子，(c) 調(diào)節(jié)免疫反應，以及(d) 遷移到損傷部位。MSCs 的特性是選擇指標的主要考慮因素。此外，研究者通常根據(jù)體外和動物模型藥效學選擇合適的指標。此外，論文中報告的、在臨床試驗機構注冊的、經(jīng)某些藥物評價中心批準的指標也被推薦作為新指標選擇的參考。 7.2 受試者保護 受試者選擇過程的目的是確保仔細評估研究受試者的預期風險和潛在收益，同時實現(xiàn)研究的科學目的。對于具有長效或永久效應、侵入性給藥等高風險特征的MSCs產(chǎn)品，應選擇有望從治療中獲益的患者進行試驗。受試者的選擇可能會影響臨床試驗的風險和收益。臨床試驗建議書和知情同意書應充分說明受試者可能的風險和獲益。 7.3 藥效學 在早期臨床試驗中，主要目的通常是評價產(chǎn)品的安全性，次要目的是初步評價產(chǎn)品的療效，即藥效學評價。評估指標是可能表明潛在有效性的短期影響或長期結(jié)果。在MSCs產(chǎn)品的活性評價中，可以包括基因表達、細胞植入、形態(tài)變化等生物標志物等特殊指標。它還可以包括免疫功能的變化或各種類型的生理反應。如果使用MSCs 產(chǎn)品的目的是糾正功能缺陷或受損細胞或組織的生物學功能，則應進行 MSCs 產(chǎn)品的功能測試。如果MSCs 產(chǎn)品的預期用途是修復/免疫/替換細胞/組織并有望終生發(fā)揮作用，則應將相關的結(jié)構/組織學測試指標作為潛在的藥效學標志物進行測試，包括顯微鏡檢查、組織學測試、成像技術或酶活性指標檢測等。 7.4 藥代動力學 MSCs 產(chǎn)品的體內(nèi)過程研究應盡可能開展。在臨床試驗中，應討論研究要求、可能的方法和可行性，并應注意MSCs產(chǎn)物預期活性過程中細胞活力、增殖和分化能力、體內(nèi)分布/遷移及相關生物學的檢測。如果需要多次給藥MSCs 產(chǎn)品，則在設計臨床方案時應考慮 MSCs 產(chǎn)品在體內(nèi)的預期存活時間和相應的功能。然而，由于方法學的限制，實際上很難實施藥代動力學。 7.5 劑量探索 早期臨床試驗的目的之一是探索MSCs產(chǎn)品的有效劑量范圍。如果可能，還應確定最大耐受劑量。MSCs產(chǎn)品的用量應根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量控制研究和非臨床研究的結(jié)果確定，并綜合考慮產(chǎn)品的生物學功效。部分MSCs產(chǎn)品將長期存在于課題中。因此，首次人體試驗應采用單劑量方案。在充分考慮對產(chǎn)品毒性和作用持續(xù)時間的了解后，可以進行重復給藥臨床試驗。劑量增加的設定應考慮臨床前數(shù)據(jù)和任何現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)中與劑量變化相關的風險和活動。同時，應充分考慮MSCs產(chǎn)品的特定安全風險，并設置足夠的給藥間隔和隨訪時間，以觀察急性和亞急性不良事件。雖然MSCs 產(chǎn)品的劑量可能取決于患者的個體情況，但早期臨床試驗提供的劑量探索研究證據(jù)仍然是確證性臨床試驗中確定劑量的重要依據(jù)。 7.6 臨床療效 通常，確證臨床試驗應在目標適應癥人群中進行，應有足夠的樣本量、合理的控制、有臨床意義的終點指標的選擇以及詳細解決這些指標的統(tǒng)計方法。并且必須確定終點測量的方法。統(tǒng)計學家應計算以足夠的統(tǒng)計能力回答問題所需的適當樣本量。此外，臨床試驗應能夠提供一種臨床給藥方案，能夠在目標人群中產(chǎn)生預期的治療效果、療效持續(xù)時間以及獲益和風險。以前經(jīng)過驗證或普遍認可的指標可作為替代終點，應具有臨床意義并與治療的療效相關。如果MSCs 產(chǎn)品的療效依賴于輸入細胞生物活性的長期維持，臨床試驗觀察時間應根據(jù) MSCs 產(chǎn)品的預期生物活性設計，并制定長期的患者隨訪計劃29,47 7.7 臨床安全性 MSCs產(chǎn)品的安全性監(jiān)測應貫穿產(chǎn)品開發(fā)的全過程。所有在非臨床研究中出現(xiàn)的安全問題都應進行分析并提出解決方案，尤其是在缺乏相應的動物模型或缺乏同源動物模型來預測人與動物在生理差異背景下的安全性的情況下。在早期試驗中，其主要目的是評估安全性?；陲L險考慮，在第一個受試者的安全性得到充分暴露和評估后，應逐案納入其他受試者。安全性評價的一般監(jiān)測通常包括癥狀記錄和常規(guī)臨床檢查。具體監(jiān)測項目取決于多種因素，如MSCs產(chǎn)品的性質(zhì)及其機制作用、研究人群、動物研究結(jié)果以及任何相關的臨床試驗經(jīng)驗，包括發(fā)表論文。除了對預期和意外安全問題進行一般檢查和監(jiān)控外，還需要評估MSCs 產(chǎn)品的特定預期安全問題。如急性或延遲輸液反應、細胞因子釋放綜合征、自身免疫反應、移植失敗或MSCs產(chǎn)物失活、移植物抗宿主反應、相關惡性疾病、供體傳染病的傳播等。此外，申請人必須收集臨床試驗中的所有不良事件，并按照ICHE2A和和 ICH E2B(R3)的要求向CDE報告。 在MSCs產(chǎn)品的確認性臨床試驗和上市后階段，除了一般癥狀記錄和常規(guī)臨床檢查外，還應注意一些重要生物學過程的變化，包括免疫反應、免疫原性、感染、惡性轉(zhuǎn)化等。由于MSCs 產(chǎn)品的藥理活性可能緩慢或延遲，因此無論受試者是否接受了整個治療計劃，都應持續(xù)監(jiān)測其安全性和藥理活性。對于預期具有長期活性的產(chǎn)品，應跟蹤患者確定長期療效，充分暴露與MSCs產(chǎn)品相關的安全問題。隨訪的持續(xù)時間應能夠提供有效性的初步證據(jù)和MSCs產(chǎn)品活動的持續(xù)時間，并應考慮產(chǎn)品是否引起遲發(fā)性安全問題等因素。基于風險管理，建議對重復給藥產(chǎn)品進行臨床安全性研究。在確定最大安全劑量時應考慮重復給藥的可能性。在MSCs產(chǎn)品的臨床試驗中，不良反應的發(fā)生頻率或嚴重程度存在相當大的不確定性。因此，臨床試驗計劃應包括停止標準、風險評估計劃以及獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會。 7.8試驗停止規(guī)則 NMPA建議 MSCs 產(chǎn)品的臨床試驗計劃應包括試驗停止規(guī)則，以便風險和可以隨時控制受試者的數(shù)量。試驗停止規(guī)則通常規(guī)定事件的嚴重性或頻率（例如與適應癥或給藥方式相關的特定醫(yī)療事件或死亡）。在評估情況之前，將暫停招生和管理。根據(jù)評估結(jié)果，臨床試驗方案可能會被修改，以降低受試者的安全風險。修改一般包括修改入組標準（如排除特定不良事件風險較高的受試者），或減少劑量和次數(shù)，調(diào)整產(chǎn)品配方或給藥方式，或改進受試者安全監(jiān)控程序。試驗計劃調(diào)整完善后，可恢復試驗。 7.9 風險管理計劃 制定風險管理計劃時，應詳細說明常規(guī)藥物警戒和產(chǎn)品可追溯性。此外，還應綜合考慮給藥方式、個體化制劑、特殊治療或輔助治療等可能導致MSCs產(chǎn)品療效和安全性差異的差異。作為風險管理的一部分，應制定標準化和可行的標準操作程序，臨床研究人員應接受系統(tǒng)培訓并通過評估。MSCs產(chǎn)品可能需要特定的長期研究來監(jiān)測特定的安全問題，包括失敗。應評估感染、免疫原性/免疫抑制和惡性轉(zhuǎn)化等長期安全性問題。并且需要足夠的隨訪時間來評估MSCs產(chǎn)品的安全性。作為高風險的間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品，患者應在早期進行足夠長的隨訪，甚至終生隨訪。臨床晚期可根據(jù)MSCs 產(chǎn)品應用經(jīng)驗的增加，延長或縮短隨訪時間。
8 IND 前會議 強烈建議與CDE舉行IND 前會議，以討論包括MSCs產(chǎn)品在內(nèi)的任何創(chuàng)新藥物。 pre-IND會議為II型會議，在提交首次臨床試驗申請前解決重大技術問題。技術問題主要包括現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)是否支持擬進行的臨床試驗、臨床試驗受試者的風險是否可控等。會議要求應提交足夠的信息，包括臨床試驗提案、藥物和非臨床研究信息。申請人應通過藥品審評中心網(wǎng)站“申請人窗口”編制并提交合格的“交流會申請表”和“交流會材料”，并在申請時注明交流方式。溝通形式包括：面對面會議、視頻會議、電話會議或書面答復。并鼓勵申請人通過電話會議與藥物評價中心進行溝通。然而，作者建議面對面的會議溝通是創(chuàng)新藥物最有效的選擇。CDE 將決定通信申請是否符合要求以及申請人提交的通信形式。 CDE 通常會在收到溝通會議申請后60 天內(nèi)批準召開一次 pre-IND 會議。當問題集中且具體時，會議通常最有成效。問題應盡可能準確，包括前言和背景，并簡要說明問題的背景和目的。應盡可能避免公開的和新的問題。通常，IND前會議安排為 60 分鐘，偶爾為90 分鐘。會議紀要應按照“溝通和交流會議紀要模板”的要求編寫。申請人與CDE達成協(xié)議的，應當陳述共同意見。如申請人與CDE未達成一致意見，應說明各自的意見，作者建議申請人應盡快制定以下計劃和方案，并征得CDE同意，對不同意見作出回應。會議記錄應不遲于會議結(jié)束后30 天定稿。鼓勵現(xiàn)場形成會議紀要。會議紀要在定稿后2日內(nèi)由CDE項目管理人員上傳至通訊系統(tǒng)，申請人可通過申請人窗口查看。會議紀要主要包括共識和分歧兩部分，并作為重要文件存檔。
9 IND 提交 IND 申請的提交將在IND 前會議和簽署的會議記錄之后進行。同時，申請人必須充分解決在IND 前會議上提出的任何問題才能成功。自2018 年 2 月起，細胞治療產(chǎn)品應按照人用藥品注冊通用技術文件的組織指導文件進行備案。收到IND 申請后，CDE 有5 天的時間檢查提交材料的完整性根據(jù)生物制品注冊受理審查指南（II類治療性生物制品，征求意見稿）決定是否受理IND申請。CDE授予一個受理號，受理后向申請人發(fā)出受理通知IND 申請。 IND接受后，CDE將進行專業(yè)評審和評估。
10 CDE對IND申請的行動 受理IND申請后，CDE將組織藥學、藥理、毒理、醫(yī)學等技術人員對IND申請材料進行審查和評價。審稿人可能有問題，提供非保留意見，或在60 天期限內(nèi)將 IND 置于臨床保留狀態(tài)。通常，CDE會提出意見和/或問題，并會在60 天截止日期之前聯(lián)系申請人。此時回復該機構將有助于申請在 60 天的時間內(nèi)完成。申請人應在5 天內(nèi)全面回答這些問題。CDE 可以申請臨床暫停以阻止臨床調(diào)查繼續(xù)進行，直到確定的問題得到全面解決。IND中的幾個關鍵部分是臨床方案，其中包括受試者的適當資格、納入和排除標準、調(diào)查終點、隨訪周期、停止規(guī)則和給藥理由（開始劑量/劑量遞增）、給藥頻率和時間表、過程和資格研究，以及安全性、藥理學和毒理學研究。持有臨床試驗申請的，申請人在完成補充研究后，可通過重新提交注冊IND申請材料的方式申請臨床試驗。
11 進行臨床試驗 臨床試驗是MSCs產(chǎn)品開發(fā)的最后一步，但并非最不重要的一步。 MSCs治療的安全性和有效性必須在臨床試驗中得到驗證和符合。當IND 生效時，研究人員和臨床醫(yī)生可以根據(jù) CDE 批準的試驗建議進行臨床試驗。申請人在開展后續(xù)臨床試驗前應制定相應的臨床試驗計劃，經(jīng)倫理委員會審查批準后進行，并提交相應的臨床試驗計劃和支持資料。申請人應定期在CDE 網(wǎng)站上提交試驗期間的安全更新報告。試驗期間的安全更新報告應每年提交一次，并在每 1 年獲批后的2 個月內(nèi)提交。對于臨床試驗過程中可疑、意外的嚴重不良反應和其他潛在的嚴重安全風險信息，申請人應當按照相關要求及時向CDE報告。
12 未來展望 MSCs從研發(fā)階段向治療應用的轉(zhuǎn)化在臨床上通過監(jiān)管機構的要求很高。了解監(jiān)管問題的總體路徑有助于為IND 申請中所需數(shù)據(jù)的生成和編譯建立一個清晰的框架。在中國，建議盡早與 CDE 溝通。在法規(guī)中制造一致、有效的MSC 產(chǎn)品是一項具有挑戰(zhàn)性的工作。 MSC用于疾病干預的固有特征是它們是活細胞。此外，在臨床試驗中進行的MSCs 的異質(zhì)群體可能會導致不同的結(jié)果。制造工藝的優(yōu)化以及效力測定的開發(fā)和驗證可能需要很長時間。此外，生物變異性、原材料標準、表征、試劑、無菌處理和冷凍保存對于開發(fā)過程中的檢查都是必不可少的。相關MOA 的識別對于確定異質(zhì)性程度的可接受性至關重要，因為特定臨床應用中的 MSC 活性應有助于選擇理想的MSC 群體，無論這可能是定義的異質(zhì)制劑還是特定的子集.目前開發(fā)的大多數(shù)MSCs 候選產(chǎn)品都是在各種協(xié)議下擴展的異質(zhì)群體。因此，MSC 產(chǎn)品可以從體外（細胞和生化）和體內(nèi)（動物和臨床）研究中產(chǎn)生各種特征。產(chǎn)品需要確保滿足標簽要求并符合適用的生物制品和cGMP 法規(guī)。 CDE 要求提交在所有階段臨床研究中使用的產(chǎn)品數(shù)據(jù)，以確保質(zhì)量、身份、純度、強度和穩(wěn)定性。這對于效力測定開發(fā)非常重要，因為它與治療劑量和產(chǎn)品功效相關。效力測定可測量MSC 產(chǎn)品的生物活性，并驗證不同批次產(chǎn)品或不同 MSC 產(chǎn)品之間的可比性。效力測定數(shù)據(jù)需要證明與提議的臨床應用的生物學相關性。如果無法進行效力測定，如果已證明與功能相關，則可以考慮進行替代測試，例如轉(zhuǎn)錄組和分泌組分析。FDA 發(fā)布了一份指導文件，建議開發(fā)細胞和基因治療產(chǎn)品的效力測定。在提交 IND 申請之前，需要完成許多關鍵的轉(zhuǎn)化步驟，包括工藝開發(fā)和改進、分析程序開發(fā)和驗證、GMP合規(guī)性車間建立與驗證、質(zhì)量風險評價與管理、藥品質(zhì)量體系建設與實施等。所有這些開發(fā)步驟相互關聯(lián)，對于MSCs 產(chǎn)品過渡到臨床試驗非常關鍵。因此，MSCs產(chǎn)品開發(fā)和IND應用是一個漫長而復雜的過程。一般來說，MSCs產(chǎn)品的IND申請流程包括產(chǎn)品制備、質(zhì)量檢測、質(zhì)量管理等合規(guī)流程。MSCs產(chǎn)品開發(fā)的科學性主要是通過藥物發(fā)現(xiàn)階段的基礎研究來解決，而MSCs產(chǎn)品的合規(guī)性開發(fā)主要是針對國家和NMPA對產(chǎn)品開發(fā)過程的參考法規(guī)和指導方針。從MSC 治療公司的角度來看，早期的監(jiān)管策略發(fā)展是可取的。在整個 MSC 產(chǎn)品開發(fā)過程中，與監(jiān)管機構密切溝通和合作將使監(jiān)管途徑變得簡單明了。
圖1：間充質(zhì)干/基質(zhì)細胞（MSCs）產(chǎn)品開發(fā)內(nèi)容及流程圖。工藝開發(fā)、配方選擇、工藝驗證、分析方法開發(fā)和驗證、不同的釋放和穩(wěn)定性規(guī)范、非臨床研究、研究性新藥（IND）申請、I期、II期、III期、新藥申請（NDA）和商業(yè)化. CMC、化學、制造和控制 Development and investigational new drug applicationof mesenchymal stem/stromal cells products in China doi.org/10.1002/sctm.21-0083 |
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，基本屬于101系列。
