【原】最新11+基因集泛癌生信，細胞衰老，既是經(jīng)典又是熱點

公號生信小課堂 2022-05-23 發(fā)布于廣東

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細胞衰老(CS)是一種永久生長停滯的狀態(tài)，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。由于缺乏特定的標(biāo)記物，研究癌癥類型中衰老水平和衰老相關(guān)表型的特征仍未得到探索。本文將衰老水平的計算指標(biāo)定義為CS評分，以描述33種癌癥類型和29種正常組織的CS評分，并通過整合來自約2萬名患者和約21.2萬單細胞圖譜的多平臺數(shù)據(jù)，探索CS相關(guān)表型。CS評分顯示癌癥類型與基因組和免疫特征相關(guān)，并能顯著預(yù)測多種癌癥的免疫治療反應(yīng)和患者預(yù)后。在前列腺癌中確定了三個CS基因作為潛在預(yù)后預(yù)測因子，并通過免疫組化進行了驗證。本文深入闡述了CS在癌癥和衰老相關(guān)生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)中的作用。

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研究背景：

細胞衰老(CS)，被定義為細胞周期的不可逆阻滯。越來越多的證據(jù)表明，衰老的微環(huán)境與癌癥的進展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。衰老相關(guān)的分泌表型(SASP)可以通過促進免疫逃避來加速腫瘤生長，但它也可以通過刺激不同環(huán)境下的免疫反應(yīng)來防止腫瘤的發(fā)展。研究CS在多種癌癥類型中的作用尤其具有重要意義，因此，識別具有重要臨床意義的衰老基因?qū)轭A(yù)測和治療靶點提供潛在的生物標(biāo)志物。

研究結(jié)果：

一、對癌癥和組織中衰老水平的全面定量

1、首先建立CS評分方法（圖1A）。通過該方法鑒定出在33種TCGA癌癥的致癌過程中CS評分與致癌信號的表達呈負相關(guān)，與腫瘤抑制信號呈正相關(guān)(圖1B)。

2、圖1C顯示了不同癌癥組織類型的衰老特異性，泌尿系統(tǒng)、腺體和軟組織的癌細胞CS評分相對較高。此外，從GTEx數(shù)據(jù)庫的樣本中也觀察到類似的組織優(yōu)先分布(圖1D)。

3、此外，原發(fā)腫瘤與鄰近的正常樣本相比，CS評分較低，但變化較大(圖1E)，這意味著腫瘤的生長是一個逃離CS的過程。

以上結(jié)果表明，該方法可以穩(wěn)定量化衰老水平，并對33種癌癥類型和29種組織的CS景觀進行評價。

二、衰老水平與癌癥類型特異性基因組變異相關(guān)

基因組不穩(wěn)定性的增加是癌癥和衰老的共同標(biāo)志，接下來作者探索了衰老水平與拷貝數(shù)變異(CNVs)和單核苷酸變異(SNVs)之間的關(guān)系。

1、對癌癥特異性分析顯示，33種癌癥類型中的20種存在顯著相關(guān)性(圖2A)。

2、對染色體臂CNV的增加和缺失進行研究發(fā)現(xiàn)，臂水平的增加與CS評分顯著相關(guān)(圖2B和C)。提示低衰老水平可能與更具侵襲性的表型有關(guān)。

3、對SNVs來說，CS評分與較低的總突變數(shù)相關(guān)，在33種癌癥類型中的15種存在顯著相關(guān)性(圖2D)。

4、由于PRAD表現(xiàn)出相對較高的CS水平，所以進一步選擇該類型進行研究。具體來說，作者發(fā)現(xiàn)錯義SNA占主要突變事件，特別是C>T突變（圖2E-F）。此外，該結(jié)果還發(fā)現(xiàn)CS水平與DNA修復(fù)缺陷和腫瘤干性指數(shù)顯著相關(guān)(圖2G)。

以上，總的來說，CS評分與CNVs和SNVs呈負相關(guān)，這表明，基因組改變在衰老程度較低和高侵襲性的癌細胞中發(fā)生的頻率更高。

三、分析衰老水平與腫瘤免疫之間的腫瘤類型特異性關(guān)聯(lián)

1、在所有癌癥類型中CS評分與免疫評分、基質(zhì)評分、ESTIMATE評分之間具有顯著相關(guān)性。并且，在大多數(shù)癌癥類型中，總SASP因子中與CS顯著相關(guān)的細胞因子的比例高于所有免疫相關(guān)基因（圖3A）。

2、在大多數(shù)癌癥類型總免疫細胞的浸潤豐度與CS評分顯著相關(guān)(圖3B)。

3、高CS組顯示相關(guān)的免疫檢查點相互作用對的轉(zhuǎn)錄本和蛋白的表達增強(圖3C）。并且，在PRAD、SKCM、GBM等7種癌癥類型中，CS評分與PD-L1蛋白表達和CYT評分均呈正相關(guān)(圖3D)。

4、利用IHC染色驗證CS評分與免疫浸潤水平和免疫分子特征之間的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，p21的表達與PD-L1和CD45呈顯著的正相關(guān)關(guān)系(圖3E和F)。

四、利用單細胞測序評估腫瘤微環(huán)境中衰老的異質(zhì)性及相關(guān)的免疫特性

1、對10個單細胞數(shù)據(jù)集進行分析發(fā)現(xiàn)，在不同的數(shù)據(jù)集中獲得了不同細胞類型的CS水平的一致分布（圖4A）。對PRAD患者的單細胞數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)前列腺癌微環(huán)境中CS評分的細胞間異質(zhì)性(圖4B和C)。

2、高CS組和低CS組癌細胞中差異表達基因(DEGs)的通路富集顯示，衰老癌細胞中免疫相關(guān)通路顯著富集(圖4D)。高CS癌細胞呈現(xiàn)出更多的人類白細胞抗原(圖4E)，表明衰老的癌細胞可以通過在細胞表面呈現(xiàn)出更多的自身抗原來促進免疫細胞的識別和清除。

3、使用Cell PhoneDB發(fā)現(xiàn)，高CS組和低CS組的癌細胞優(yōu)先與不同的鄰近細胞進行通信(圖4F)。

五、衰老水平是免疫治療反應(yīng)的潛在預(yù)測因子

1、從配對治療前后患者的惡性細胞治療后CS評分的變化發(fā)現(xiàn)，治療后來自無應(yīng)答者的惡性細胞的CS評分顯著降低，但來自ICB應(yīng)答者的治療后CS評分顯著升高(圖5A-D)。

2、對更多樣本進行分析發(fā)現(xiàn)，CS評分對ICB反應(yīng)率具有預(yù)測顯著性(圖5E）。此外，在黑色素瘤和腎癌隊列中，CS評分比TIDE評分更高(圖5F)。

總的來說，CS水平與有無應(yīng)答者之間的不同生物學(xué)行為相關(guān)，并有可能預(yù)測ICB反應(yīng)。

六、衰老水平預(yù)示著前列腺癌的主動免疫反應(yīng)和較好的預(yù)后

1、對個體癌癥類型的進一步分析顯示，高衰老水平與PRAD的延長生存期相關(guān)(圖6A和B)。

2、對PRAD進行分析發(fā)現(xiàn)，Gleason評分較高、T分期和N分期較高的患者的CS評分較低(圖6C和D）。為了進一步證實，利用CS中所有基因的表達進行共識聚類，將PRAD患者分為兩組(圖6E）。來自高CS組的聚類2患者表現(xiàn)出更好的生存率，并維持更多的炎癥免疫表型(圖6F-G)。

3、KEGG數(shù)據(jù)庫中所有免疫通路的聚類也顯示出相似的分組(圖6H)，表明衰老腫瘤微環(huán)境中的整體免疫激活。