2022年5月18日，Precision BioSciences公司宣布，一項正在進(jìn)行的針對乙肝病毒（HBV）的體內(nèi)基因編輯療法ARCUS的臨床前研究已經(jīng)發(fā)表在Molecular Therapy期刊上。乙肝病毒的真正挑戰(zhàn)是，它在慢性感染肝細(xì)胞中作為一種稱為共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的染色體外基因組持續(xù)存在。除非我們能消除共價閉合環(huán)狀DNA，否則病毒總有重新激活的可能。目前治療慢性乙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)方法是降低或抑制體內(nèi)感染細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的乙肝病毒數(shù)量，但這對共價閉合環(huán)狀DNA的存在沒有直接影響，很少能完全清除病毒，導(dǎo)致患者可能需要終身接受治療。因此，治愈乙肝需要解決的關(guān)鍵性挑戰(zhàn)之一就是共價閉合環(huán)狀DNA引起的乙肝病毒水平反彈。
此次的ARCUS基因組編輯技術(shù)平臺基于名為I-CreI的天然歸巢內(nèi)切酶，旨在敲入、敲除或修復(fù)活細(xì)胞和生物體的DNA，從而可能實現(xiàn)持久的乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的丟失和功能性治愈。這種內(nèi)切酶屬于大范圍核酸酶（meganuclease），能在細(xì)胞DNA中進(jìn)行高度特異性的切割。它通過識別包含22個堿基的靶點序列來完成切割，由于靶點序列較長，因而產(chǎn)生脫靶編輯的機(jī)會很少，而且在完成編輯之后，它會自動失活，從而進(jìn)一步降低脫靶編輯的風(fēng)險。此外，由于個頭比較小，只有364個氨基酸，更容易使用病毒或非病毒遞送手段遞送到組織或細(xì)胞中。
圖注：靶向乙肝病毒的基因編輯療法的作用機(jī)制
在這項臨床前研究中，基因編輯療法ARCUS在乙肝病毒感染的原代人類肝細(xì)胞（PHH）中成功靶向和降解了85%的乙肝病毒共價閉合環(huán)狀DNA，并且降低了77%的乙肝病毒表面抗原表達(dá)。重要的是，優(yōu)化的ARCUS核酸酶特異性完全阻止了原代人類肝細(xì)胞模型中可檢測到的染色體易位。此外，為了在體內(nèi)評估ARCUS，開發(fā)了新的小鼠和非人靈長類動物模型，該模型利用含有乙肝病毒基因組部分的腺相關(guān)病毒（AAV）作為共價閉合環(huán)狀DNA的替代物。在脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送ARCUS mRNA后，新型小鼠和非人類靈長類動物模型中觀察到高度有效的基因編輯和共價閉合環(huán)狀DNA替代物的顯著下降。同時小鼠的乙肝病毒表面抗原水平持續(xù)下降96%。
該公司首席科學(xué)官Derek Jantz博士表示，這些結(jié)果顯示了ARUCS基因編輯系統(tǒng)的高效性和靈活性。并支持繼續(xù)開發(fā)這一體內(nèi)基因編輯療法，通過靶向慢性乙肝患者體內(nèi)的cccDNA，防止乙肝病毒水平反彈，達(dá)到功能性治愈目標(biāo)。
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