正在舉行的美國基因與細(xì)胞治療學(xué)會第25屆年會上，專注于開發(fā)基因編輯療法臨床階段生物技術(shù)公司Precision BioSciences繼續(xù)展示了在研乙肝新藥PBGENE-HBV開發(fā)進(jìn)展。

乙肝在研新藥PBGENE-HBV，臨床前研究，靶向cccDNA體內(nèi)消除HBV

慢性乙肝（CHB）的持續(xù)存在歸因于乙肝病毒共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的肝內(nèi)池的維持，它也充當(dāng)著乙肝病毒復(fù)制所需的所有病毒基因產(chǎn)物的轉(zhuǎn)錄模板。當(dāng)前用于CHB的核苷（酸）類似物（NUCs）療法可以防止乙肝病毒產(chǎn)生和傳播，但對cccDNA或病毒基因的表達(dá)沒有直接影響。

在本屆年會中，Precision公司發(fā)表了一項課題為：采用序列特異性ARCUS核酸酶靶向乙肝病毒cccDNA以消除乙肝病毒（447）。這是一種使用針對乙肝病毒基因組的高度特異性工程化 ARCUS 核酸酶 (ARCUS-POL) 的潛在療法。

來自正在進(jìn)行第25屆美國基因與細(xì)胞治療學(xué)會，研究人員發(fā)表研究展現(xiàn)體內(nèi)基因編輯靶向cccDNA

通過迭代幾輪核酸酶工程，ARCUS-POL 核酸酶被優(yōu)化，在靶編輯和最小脫靶活性方面表現(xiàn)出高水平。在HBV感染的原代人肝細(xì)胞中的瞬時 ARCUS-POL表達(dá)中，觀察到它能夠使cccDNA和乙肝表面抗原（HBsAg）降低了75%以上。

除了由cccDNA表達(dá)的基因外，最近，還顯示HBsAg是由整合的HBVDNA大量產(chǎn)生。在將 ARCUS-POL 瞬時遞送至含有整合HBVDNA的細(xì)胞中后，實現(xiàn)了>80% 的靶向編輯，隨后HBsAg下降。為了在體內(nèi)評估ARCUS-POL，開發(fā)了新的游離型腺相關(guān)病毒（AAV）小鼠模型和非人靈長類動物（NHP）模型，其中包含一部分HBV基因組作為cccDNA的替代物。

通過全身給藥含有 ARCUS-POL mRNA 的脂質(zhì)納米顆粒實現(xiàn)了臨床相關(guān)的遞送效果。在小鼠和NHP模型中，觀察到總AAV拷貝數(shù)和高靶向插入缺失頻率顯著減少。在支持 HBsAg 表達(dá)的小鼠模型中，循環(huán)中的乙肝表面抗原水平持續(xù)減少了96%！總之，這些數(shù)據(jù)支持消除cccDNA以實現(xiàn)功能性治愈HBV的基因編輯方法。

來自Precision Bio公司首席科學(xué)官兼聯(lián)合創(chuàng)始人 Derek Jantz 博士點評：正在將一種臨床前階段乙肝在研新藥PBGENE-HBV推向臨床研究，這些臨床前結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床將進(jìn)一步驗證以ARCUS基因編輯平臺為慢性乙肝開發(fā)所需精度的功能性治愈新療法。

小番健康結(jié)語：根據(jù)以往對PBGENE-HBV開發(fā)進(jìn)展看，這是目前為止，全球唯一一款采用基因編輯技術(shù)開發(fā)的臨床前階段乙肝創(chuàng)新藥物。作用機(jī)制上，該制藥公司采用到了自有ARCUS平臺來敲除乙肝病毒復(fù)制模板cccDNA，并讓整合的HBV基因組失活，從而有望持久讓乙肝表面抗原消除和HBV清除。

臨床前研究表明，這是一種旨在消除HBV的新療法。ARCUS有效地靶向和降解HBV cccDNA 85%，并將乙肝表面抗原在HBV感染的原代人肝細(xì)胞（PHH）中的表達(dá)降低77%，脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 遞送 ARCUS mRNA 后，在新型實驗小鼠和NHP模型中實現(xiàn)了類似水平的編輯效果，導(dǎo)致實驗小鼠的乙肝表面抗原水平降低了96%；

來自Precision Bio創(chuàng)新藥研發(fā)管道，可見乙肝候選者PBGENE-HBV將于2024年IND

這些臨床前動物實驗數(shù)據(jù)說明，LNP 遞送的 ARCUS mRNA是治療慢乙肝的一種有前景的方法和潛在功能性治愈方法。Precision Bio公司會繼續(xù)使用LNP遞送方式來開發(fā)乙肝候選者PBGENE-HBV，并預(yù)計在2024年提交新藥臨床試驗申請（IND/CTA）！