黃疸是由膽紅素在血液中積聚導(dǎo)致的一種臨床表現(xiàn)，其可能原因主要包括膽紅素生成過多，膽紅素代謝及排泄異常。引起新生兒及兒童黃疸的原因較多，從自限性的母乳性黃疸，到威脅生命的嚴(yán)重疾病，如膽道閉鎖和急性肝衰竭。兒童黃疸鑒別診斷思路大致同成人黃疸相似，分為肝前、肝性和肝后性原因。本文中我們將著重闡述引起兒童黃疸的常見病因以及基于現(xiàn)有證據(jù)的診斷策略。

母乳性黃疸
母乳性黃疸是一種與母乳喂養(yǎng)相關(guān)的以非結(jié)合膽紅素升高為主的良性疾病。它是母乳喂養(yǎng)的足月兒發(fā)生長時間黃疸的最常見原因。好發(fā)于生后2-3周（發(fā)病率約為34%），可持續(xù)長達(dá)12周，一般可自發(fā)消退。母乳性黃疸的血清總膽紅素水平一般不超過200μmol/L，同時血紅蛋白水平正常。診斷母乳性黃疸需要排除其他可能的病理原因。只要一般狀況良好，患有母乳性黃疸的嬰兒一般無需治療，其血清總膽紅素濃度通常低于光療治療標(biāo)準(zhǔn)。同時專家共識及國際指南不建議中斷母乳喂養(yǎng)。推薦每2周進(jìn)行一次隨訪，直到黃疸改善。如果血清總膽紅素超過200μmol/L，則需要進(jìn)一步完善檢查明確病因。

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥
葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）是一種存在于身體所有細(xì)胞中的酶。它在中和活性氧、保護組織免受氧化損傷方面起主要作用。G-6-PD缺乏癥是一種X連鎖不完全顯性遺傳病，部分病例食用蠶豆后發(fā)病，俗稱蠶豆病。G-6-PD缺乏癥相關(guān)性新生兒高膽紅素血癥可表現(xiàn)為兩種形式：急性溶血性黃疸或漸進(jìn)性黃疸。一些G-6-PD缺乏的新生兒可能出現(xiàn)嚴(yán)重溶血，導(dǎo)致血清總膽紅素水平迅速升高，甚至發(fā)生核黃疸。另一部分患兒表現(xiàn)為血清總膽紅素緩慢升高的漸進(jìn)性黃疸。對于兒童，根據(jù)急性溶血性貧血特征，有半月內(nèi)食用蠶豆史或2天內(nèi)有服用可疑藥物史或感染，糖尿病酸中毒等誘因存在的證據(jù)，經(jīng)篩選試驗或酶活性測定有G-6-PD缺乏者即可確診。本病目前尚無特效治療手段。如無溶血不需治療。溶血多為自限性，如發(fā)生嚴(yán)重貧血，一般需要輸血治療。

吉爾伯特綜合征（Gilbert綜合征）
Gilbert綜合征是最常見的膽紅素葡萄糖醛酸化異常性疾病，是一種較常見的遺傳性非結(jié)合膽紅素血癥。據(jù)報道，Gilbert綜合征在中國人群中的患病率為3-7%。Gilbert綜合征患者有膽紅素的生成、攝取、轉(zhuǎn)運和結(jié)合障礙，主要表現(xiàn)為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）活性降低。Gilbert綜合征由UGT1A1基因啟動子區(qū)域的突變引起。通常在青少年期發(fā)病，此時體內(nèi)性激素水平改變會影響膽紅素代謝，當(dāng)發(fā)生脫水、禁食、并發(fā)疾病、月經(jīng)來潮等情況時可能誘發(fā)黃疸反復(fù)發(fā)作。Gilbert綜合征患兒新生兒期黃疸往往較一般嬰兒更高，持續(xù)時間更長，并可能出現(xiàn)長期母乳性黃疸。此病需要與其他引起非結(jié)合膽紅素升高的疾病進(jìn)行鑒別，可以通過進(jìn)行基因檢測明確診斷。此病預(yù)后良好，一般不需要治療。

肝炎病毒及非肝炎病毒感染
在發(fā)展中國家，甲型、乙型和戊型肝炎是兒童急性肝衰竭（PALF）的最常見病因。在發(fā)展中國家，急性甲型肝炎病毒感染占PALF病例的80%。在乙肝病毒流行地區(qū)，乙肝病毒感染占PALF病例的46%。戊型肝炎病毒感染相對較少。而在發(fā)達(dá)國家，PALF常見病因為單純皰疹病毒（HSV）和腸道病毒感染。單純皰疹病毒感染好發(fā)于嬰兒期和新生兒期。在北美和英國完成的研究顯示，25%的PALF嬰兒（0-6個月）中發(fā)現(xiàn)了HSV感染。其他與PALF相關(guān)的病毒包括腸道病毒和EB病毒。國外另一研究顯示2.7%的PALF嬰幼兒（0-90日齡）為腸道病毒感染（包括埃可病毒、柯薩奇A和B病毒）。EB病毒常與年齡較大的兒童和青少年的PALF相關(guān)。

中草藥相關(guān)性肝炎
在北京進(jìn)行的一項關(guān)于中草藥引起肝損傷的回顧性研究結(jié)果顯示，麻黃和何首烏是最常見的引起肝損傷的中草藥。中草藥相關(guān)性肝損傷以黃疸為最常見的臨床癥狀。從服用中草藥到出現(xiàn)癥狀的中位天數(shù)最長可達(dá)30天。因此，詢問病史時需要對出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前幾周的中草藥使用情況進(jìn)行記錄。

外科疾病相關(guān)性黃疸
外科疾病相關(guān)性黃疸通常指梗阻性黃疸和繼發(fā)性的膽道排泄障礙。嬰兒發(fā)生梗阻性黃疸的病因通常為先天性?？梢酝ㄟ^測量結(jié)合膽紅素水平以及超聲檢查膽道系統(tǒng)進(jìn)行病因初步識別。梗阻性黃疸需要通過手術(shù)治療。

膽道閉鎖
膽道閉鎖是一種罕見疾病，在亞洲人中發(fā)病率為1/5000。10%-20%的患者會并發(fā)其他先天畸形。該疾病的特點是炎性硬化性膽管病，累及整個膽道。正常的膽管被纖維組織替代而導(dǎo)致管腔閉塞。目前病因尚不明確，產(chǎn)前診斷困難。通常表現(xiàn)為新生兒期起病的持續(xù)性黃疸。由于大便中沒有膽色素，大便的顏色通常為白色。肝功能檢測明確膽紅素升高情況有助于膽道閉鎖的識別。超聲掃描可能提示膽囊缺失或變小。隨著病情進(jìn)展，肝臟可能出現(xiàn)實質(zhì)性或纖維化樣改變。盡管放射性同位素掃描，如99mTe DIDA排泄實驗可以提示有無膽汁排泄受損，但有時僅通過同位素檢查無法確診。診斷金標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)中觀察到纖維化的膽道。如有必要，可進(jìn)行術(shù)中膽管造影，如果造影劑能到達(dá)肝內(nèi)膽管和十二指腸，則為正常，反之提示膽道閉鎖。也可通過腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行診斷。

通常Kasai手術(shù)是膽道閉鎖治療的首選。但即使手術(shù)順利，也只有60%-70%的患者可以實現(xiàn)黃疸消退，在不進(jìn)行肝移植的情況下5年存活率僅為50%左右。同時研究顯示復(fù)發(fā)性膽管炎與不良預(yù)后相關(guān)，對于發(fā)生膽管炎患兒，應(yīng)進(jìn)行積極治療。約30%-40%的Kasai術(shù)后患者最終會發(fā)展為終末期肝衰竭，需要進(jìn)一步肝移植治療。

Alagille綜合征
Alagille綜合征是一種外顯率可變的常染色體顯性疾病。通常認(rèn)為是由Notch信號通路的缺陷引起的。可表現(xiàn)為肝膽系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)和眼部系統(tǒng)等多器官系統(tǒng)受累。部分患者表現(xiàn)為特殊面容（額頭寬大、眼睛深陷、尖下巴）。肝膽系統(tǒng)的表現(xiàn)以肝內(nèi)膽管缺乏為特征，從而導(dǎo)致嬰兒期起病的膽汁淤積性黃疸。需與膽道閉鎖進(jìn)行鑒別。如對Alagille綜合征患兒進(jìn)行Kasai手術(shù)，往往治療效果欠佳。目前，Alagille綜合征無特殊療法，可給予對癥治療膽汁淤積，并補充脂溶性維生素。改善Alagille綜合征的唯一有效治療方法是肝移植。

膽汁濃縮綜合征
膽汁濃縮綜合征是指新生兒或嬰兒期時，發(fā)生多種溶血病導(dǎo)致膽汁中的膽紅素增加，造成膽汁濃度升高，膽汁濃縮形成膽栓或膽汁泥，引起膽管阻塞的一種疾病。據(jù)報道，氟康唑的使用是引起這種疾病的危險因素之一。患者表現(xiàn)為梗阻性黃疸。超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)膽道系統(tǒng)中有淤泥及，同時可以看到膽管擴張。當(dāng)梗阻程度較輕時，膽汁栓可通過水化和大劑量熊去氧膽酸溶解。長期梗阻的重癥患者可能會出現(xiàn)肝損傷和肝硬化。需與其他梗阻性黃疸進(jìn)行鑒別，如膽道閉鎖。

膽總管囊腫
膽總管囊腫是一種先天性疾病，其特征是肝內(nèi)和/或肝外膽管囊性擴張。發(fā)病率約為1/5000，其中亞洲人略高。隨著產(chǎn)前診斷的普及，產(chǎn)前掃描發(fā)現(xiàn)的膽總管囊腫越來越多。多數(shù)患者早期出現(xiàn)黃疸或腹痛癥狀，通過MRCP檢查，一般生后幾年內(nèi)即可診斷。少數(shù)患兒早期無癥狀，直到成年后出現(xiàn)膽管炎。膽總管囊腫惡變幾率低，但存在轉(zhuǎn)化為惡性膽管癌的風(fēng)險，因此建議手術(shù)切除。早期手術(shù)可以減少肝臟損傷和手術(shù)并發(fā)癥。當(dāng)發(fā)生膽管炎時，應(yīng)使用強效抗感染治療，必要時可以進(jìn)行膽道引流，以免發(fā)展為危及生命的敗血癥。

診斷策略
對于過了新生兒期黃疸仍未消退的患兒，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的評估檢查，尤其是對于體重不增、總膽紅素水平超過200μmol/L且出現(xiàn)臨床癥狀的患兒（流程圖見下文）。需要的評估包括產(chǎn)前和圍產(chǎn)期的病史情況，產(chǎn)前檢查有無異常，有無G-6-PD缺乏、新生兒代謝篩查結(jié)果，孩子和母親的用藥史，有無陶土樣大便，有無茶色尿，有無合并其他系統(tǒng)異常。血液檢測應(yīng)包括血常規(guī)以及網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)和外周血涂片，以排除溶血性疾??；測量膽紅素水平（區(qū)分非結(jié)合型和結(jié)合型高膽紅素血癥），結(jié)合型膽紅素>17μmol/L或結(jié)合膽紅素/總膽紅素>20%提示結(jié)合膽紅素升高；有無肝酶（谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶）升高，肝酶升高可能提示病毒/藥物因素或自身免疫性疾病導(dǎo)致的肝損傷；堿性磷酸酶/γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平升高可能提示梗阻性原因；肝炎病毒的血清學(xué)和抗原檢測。超聲檢測膽道是否存在解剖異常，如膽道閉鎖或膽總管囊腫；放射性同位素掃描輔助檢測是否有膽道梗阻。必要時進(jìn)行手術(shù)明確，術(shù)中可以進(jìn)行肝活檢，以確定肝損傷的程度。如肝活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)膽管缺乏，提示Alagille綜合征。

來源：兒科全科醫(yī)生  公眾號