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一文講清“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”的診治進(jìn)展【指南解讀】本文作者：周之慈

 想象派武者 2022-05-13

痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)、治療、指南解讀等。


第八屆兒童風(fēng)濕免疫高峰論壇暨第十四屆全國兒童風(fēng)濕免疫性疾病學(xué)習(xí)班于2021年12月17 日-19日以線上形式召開。來自全國各地的風(fēng)濕科醫(yī)師及兒科醫(yī)生在會上熱烈討論、碰撞學(xué)術(shù)火花。

北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫研究所張學(xué)武教授就痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的診療難點(diǎn)進(jìn)行了匯報展示，從高尿酸血癥的年輕化趨勢、痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)，到痛風(fēng)的治療、近年來痛風(fēng)指南解讀等方面介紹了痛風(fēng)的診斷及治療。


痛風(fēng)是由高尿酸引起的一種代謝性關(guān)節(jié)炎，必須引起重視。

高尿酸血癥的定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸>420 μmol/L（成年人，不分男性、女性）。當(dāng)血尿酸水平超過關(guān)節(jié)單鈉尿酸鹽飽和度而析出沉積于外周關(guān)節(jié)及周圍組織時，稱為痛風(fēng)。

在中國，痛風(fēng)患病率達(dá)1.6%，患者數(shù)超過2200萬。然而，由于痛風(fēng)診療存在盲區(qū)和誤區(qū)，并且痛風(fēng)診療方案存在人種差異，我國痛風(fēng)診療現(xiàn)狀仍然堪憂。

近年來研究顯示，高尿酸血癥的發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢。2015-2017年對北京某高校2萬余名新生的調(diào)查顯示，高尿酸血癥患病率令人震驚，男性高尿酸血癥的發(fā)病率達(dá)到37%，女性的高尿酸血癥發(fā)病率也有12.8%。

但該結(jié)果受到了質(zhì)疑，部分專家認(rèn)為高校新生經(jīng)歷了殘酷的高考，活動少、飲食過盛且不規(guī)律，可能對高尿酸血癥有促進(jìn)作用。因此對1萬余名高校畢業(yè)生進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示高尿酸血癥患病率并無明顯差異，男性高尿酸血癥的發(fā)病率為34%，女性的高尿酸血癥發(fā)病率也有10.7%。

張學(xué)武教授指出，高尿酸是痛風(fēng)、高血壓的基礎(chǔ)，因此對于兒童，高尿酸血癥的識別和處理至關(guān)重要。

圖1 2015-2017年23497例新生高尿酸血癥患病率

圖2 2015-2017年12839例畢業(yè)生高尿酸血癥患病率

痛風(fēng)臨床表現(xiàn)分為無癥狀高尿酸血癥、急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、發(fā)作間歇期、痛風(fēng)石形成和痛風(fēng)幾個階段。


1//  無癥狀期

僅有波動性或持續(xù)性高尿酸血癥，從血尿酸增高至癥狀出現(xiàn)的時間可達(dá)數(shù)年，有些可終身不出現(xiàn)癥狀。

2//  急性關(guān)節(jié)炎期及間歇期

常有以下特點(diǎn)：
①多在午夜或清晨突然起病，關(guān)節(jié)劇痛；數(shù)小時內(nèi)受累關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛和功能障礙；
②單側(cè)第1跖趾關(guān)節(jié)最常見；
③發(fā)作呈自限性，多于2周內(nèi)自行緩解；
④秋水仙堿可迅速緩解癥狀。

間歇期是指兩次痛風(fēng)發(fā)作之間的無癥狀期。

3//  痛風(fēng)石及慢性關(guān)節(jié)炎期

痛風(fēng)石是痛風(fēng)的特征性臨床表現(xiàn)。慢性關(guān)節(jié)炎多見于未規(guī)范治療的患者，受累關(guān)節(jié)非對稱性不規(guī)則腫脹、疼痛，關(guān)節(jié)內(nèi)大量沉積的痛風(fēng)石可造成關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞。




分類標(biāo)準(zhǔn)

目前采用2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）共同制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)。

第一步：適用標(biāo)準(zhǔn)（符合準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)方可應(yīng)用本標(biāo)準(zhǔn)）：存在至少一個外周關(guān)節(jié)或滑囊腫脹、疼痛或壓痛；

第二步：確定標(biāo)準(zhǔn)（金標(biāo)準(zhǔn)，直接確診，不必進(jìn)入分類診斷）：偏振光顯微鏡鏡檢證實(shí)在（曾）有癥狀關(guān)節(jié)或滑囊或痛風(fēng)石中存在尿酸鈉結(jié)晶；

第三步：分類標(biāo)準(zhǔn)（符合準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)但不符合確定標(biāo)準(zhǔn)時）：≥8分即可診斷為痛風(fēng)。

圖3 2015年ACR和EULAR共同制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)


痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎本身較易控制，給予降尿酸藥物治療，急性發(fā)作期進(jìn)行抗炎治療，可以控制在理想的水平。但由于其早期間斷發(fā)作，患者不重視，導(dǎo)致出現(xiàn)痛風(fēng)并發(fā)癥，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作時的降尿酸治療等就遇到很多困難。

難治性痛風(fēng)是指具備以下三條中至少一條：

  1. 單用或聯(lián)用常規(guī)降尿酸藥物足量、足療程，但血尿酸仍≥360μmol/L；
  2. 接受規(guī)范化治療痛風(fēng)仍發(fā)作≥２次/年；
  3. 存在多發(fā)性和（或）進(jìn)展性痛風(fēng)石。

難治性痛風(fēng)的關(guān)注點(diǎn)在于有合并癥的痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的處理：

  • 糖尿病腎病、腎功能不全時痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作；
  • 消化性潰瘍患者急性痛風(fēng)發(fā)作；
  • 脂肪肝合并腎結(jié)石患者如何降尿酸？
  • 心梗合并腎功能不全患者如何降尿酸？

出現(xiàn)合并癥的急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的處理原則是
痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作（合并糖尿?。┦褂梅晴摅w抗炎藥；
合并腎功能不全使用糖皮質(zhì)激素；
合并高血壓時慎用激素；
合并冠心病慎用非甾體抗炎藥；
合并潰瘍病、糖尿病合并腎功能不全時使用生物制劑。


該指南強(qiáng)調(diào)達(dá)標(biāo)治療；強(qiáng)調(diào)在急性發(fā)作期充分抗炎的同時盡快給與降尿酸藥物治療；強(qiáng)調(diào)在應(yīng)用降尿酸治療的同時給與預(yù)防性抗炎治療；不再強(qiáng)調(diào)堿化尿液；強(qiáng)調(diào)長期用藥控制。

“在急性發(fā)作期充分抗炎的同時盡快給與降尿酸藥物治療”這一建議引起了風(fēng)濕免疫科醫(yī)生的爭議，認(rèn)為急性發(fā)作期進(jìn)行降尿酸治療可能延遲炎癥時間。此外，堿化尿液可以促進(jìn)尿酸排泄并且抑制結(jié)石形成，因此不再強(qiáng)調(diào)堿化尿液也引起較大爭議。

1、初始降尿酸治？療（ULT）的指征

強(qiáng)烈建議對具有以下任一特征的痛風(fēng)患者起始降尿酸治療：

  • 1個或多個皮下痛風(fēng)石。

  • 有證據(jù)表明存在痛風(fēng)引起的任何形式的影像學(xué)損傷。

  • 痛風(fēng)頻發(fā)（＞2次/年）。


對于經(jīng)歷過多于一次痛風(fēng)急性發(fā)作，但并不頻繁（＜2次/年）的患者，有條件推薦起始ULT治療；對于首次痛風(fēng)發(fā)作的痛風(fēng)患者，有條件推薦不要啟動ULT治療。

但對于以下患者，有條件推薦啟動ULT：伴有中度至重度慢性腎臟?。–KD>3期）、血尿酸（SU）>9mg/dL（535.5μmol/L）或尿石癥的患者。

對于無癥狀高尿酸血癥患者，有條件推薦不起始ULT。

2、痛風(fēng)患者初始ULT的建議

強(qiáng)烈推薦別嘌醇作為ULT的首選一線藥物，包括在中、重度CKD患者中（CKD>3期）；強(qiáng)烈推薦在中、重度CKD患者中（CKD＞3期），別嘌醇和非布司他的選擇級別優(yōu)先于丙磺舒。

強(qiáng)烈不建議將培戈洛酶（pegloticase）作為一線選擇。建議低劑量起始，隨后逐步滴定：別嘌醇起始劑量＜100mg/d（對于CKD＞3期患者，劑量應(yīng)更低）；非布司他起始劑量＜40mg/d；丙磺舒起始劑量為500mg，qd或bid（有關(guān)丙磺舒低劑量起始為有條件推薦）。

同時進(jìn)行抗炎預(yù)防性治療，選擇藥物如秋水仙堿、非甾體抗炎藥、強(qiáng)的松/潑尼松龍。持續(xù)同時進(jìn)行抗炎預(yù)防治療3-6個月，而非<3個月，如果患者繼續(xù)出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作，需持續(xù)對患者進(jìn)行評估以及抗炎預(yù)防治療。

3、ULT起始時機(jī)

  • 對于所有接受ULT治療的患者，強(qiáng)烈推薦采取達(dá)標(biāo)治療策略，即依據(jù)連續(xù)測定的SU水平滴定ULT用藥劑量，以實(shí)現(xiàn)SU目標(biāo)，而非固定劑量的ULT策略。

  • 對于所有接受ULT治療的患者，強(qiáng)烈推薦SU目標(biāo)為＜6mg/dL（360μmol/L），并予以維持。

  • 對于所有接受ULT治療的患者，有條件推薦由非醫(yī)生提供者提供ULT劑量管理的增強(qiáng)方案，以優(yōu)化治療目標(biāo)策略，包括如患者教育、共享決策和達(dá)標(biāo)治療方案。


4、ULT具體藥物的使用建議


5、痛風(fēng)急性期管理


《2020ACR痛風(fēng)管理指南》為痛風(fēng)治療指明了方向，但也存在一些問題。

2021年《柳葉刀》（The Lancet）雜志根據(jù)有爭議的問題進(jìn)行了回答，指出了堿化尿液的必要性，服用促進(jìn)尿酸藥物如苯溴馬隆期間需大量飲水、堿化尿液，避免泌尿系結(jié)石形成。

最佳晨尿pH值為6.2-6.9，當(dāng)晨尿pH<6.0，尤其是服用促尿酸排泄藥物時堿化尿液。碳酸氫鈉適于慢性腎功能不全合并代謝性中毒者，而枸櫞酸鹽制劑適于尿酸性腎結(jié)石者。

此外，針對《2020ACR痛風(fēng)管理指南》強(qiáng)調(diào)的“在急性發(fā)作期充分抗炎的同時盡快給與降尿酸藥物治療”，《柳葉刀》指出因SU波動可導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作，大多數(shù)痛風(fēng)指南均不建議在痛風(fēng)急性發(fā)作期開始時使用降尿酸藥物，須在抗炎鎮(zhèn)痛治療2周后再酌情使用。

痛風(fēng)患者降尿酸治療目標(biāo)為SU<360μmol/L，并長期維持；若患者已出現(xiàn)痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作，降尿酸治療目標(biāo)為SU<300 μmol/L，直至痛風(fēng)石完全溶解且關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作癥狀改善，可將治療目標(biāo)改為SU<420 μmol/L，并長期維持。但SU不是越低越好，通常不應(yīng)低于180 μmol/L。

總而言之，痛風(fēng)是一種嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的代謝性疾病，對于痛風(fēng)的治療仍然存在爭議并且處于不斷的發(fā)展過程中。張學(xué)武教授從高尿酸血癥的年輕化趨勢、痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)，到痛風(fēng)的治療、近年來痛風(fēng)指南解讀等方面全方位的介紹了痛風(fēng)的診斷及治療，為痛風(fēng)的診治指明了方向。

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