在人類與癌癥的漫長斗爭史上，第一個有“精準(zhǔn)治療藥物”的癌癥是什么呢？

答案是：淋巴瘤。從1997年利妥昔單抗在美國獲批至今，淋巴瘤的精準(zhǔn)治療不知不覺已走過了25年，被新藥和新療法惠及的患者不計(jì)其數(shù)。

但精準(zhǔn)治療與淋巴瘤之間的故事還在繼續(xù)，因?yàn)槿匀挥性S多難題需要破解，比如一線治療要突破經(jīng)典方案R-CHOP、延長緩解時間，復(fù)發(fā)/難治性（R/R）患者亟需更有效和安全的后線治療選擇。

能夠突破當(dāng)前療效瓶頸，為患者帶來更大獲益的，或許就是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）中的新星——靶向CD79b的維泊妥珠單抗（Polatuzumab Vedotin，下文簡稱Pola）。

ADC類藥物能夠得到“魔法子彈”的外號，是因?yàn)榛熕幬锬芙柚鷨慰馆d體實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)投遞，從而比傳統(tǒng)化療更加高效安全。而CD79b這個靶點(diǎn)的特殊之處，則讓Pola靶向殺傷淋巴瘤細(xì)胞時，也有著不同尋常的優(yōu)勢。

“魔法子彈”這個外號，很適合抗體偶聯(lián)藥物

在非霍奇金淋巴瘤中最多見、也最知名的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）治療中，初出茅廬的Pola就表現(xiàn)出極佳的療效，突破經(jīng)典方案的療效瓶頸、讓患者的生存率連翻三倍。靶向CD79b+ADC藥物+優(yōu)秀設(shè)計(jì)，就是成功的方程式。

作為精準(zhǔn)治療藥物的“開山鼻祖”，靶向CD20的原研利妥昔單抗，為DLBCL診療帶來的改變是革命性的：由利妥昔單抗聯(lián)合四種化療藥物組成的R-CHOP方案，用于一線治療時能使50-60%的患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈[1]。

這在惡性腫瘤的治療中，已是非常亮眼的成就了。因此在國內(nèi)外權(quán)威指南當(dāng)中，均推薦DLBCL一線治療首選R-CHOP方案，對高齡人群、左心功能不全等部分較特殊的患者，也可選擇含利妥昔單抗的其它免疫化療方案。

NCCN指南對DLBCL一線治療的最新推薦

但50-60%的治愈率數(shù)據(jù)，也同時反映了DLBCL治療當(dāng)前的困局。首先，有10-15%的患者屬于R-CHOP方案難治性，當(dāng)前預(yù)后不理想，大型回顧性研究SCHOLAR-1的數(shù)據(jù)顯示，這類患者的中位總生存期（OS）僅為6.3個月[2]。

R-CHOP方案一線治療DLBCL的現(xiàn)狀

（圖片來源：Hematology 2014）

另外還有20-30%的DLBCL患者，在R-CHOP方案初治應(yīng)答良好后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。從SCHOLAR-1研究數(shù)據(jù)來看，即使接受造血干細(xì)胞移植，難治性患者移植后的中位OS也只有14.6個月，復(fù)發(fā)性患者也有約50%會在移植后的5年內(nèi)再度復(fù)發(fā)[3]。

要想進(jìn)一步提升DLBCL患者的整體預(yù)后，科學(xué)家和臨床工作者就必須破解一線治療和復(fù)發(fā)/難治性患者兩方面的難題，這就需要研發(fā)更精準(zhǔn)、更高效的治療藥物。

1）慧眼獨(dú)具選靶標(biāo)

在癌癥精準(zhǔn)治療時代，解題往往從尋找理想的治療靶點(diǎn)開始，戰(zhàn)場上呼叫炮火殺傷，首先得摸準(zhǔn)敵人的坐標(biāo)。利妥昔單抗能夠?qū)LBCL等多種B細(xì)胞淋巴瘤起效，就在于它靶向了B細(xì)胞表面普遍存在的CD20，從而介導(dǎo)對淋巴瘤細(xì)胞的殺傷[4]。

淋巴瘤精準(zhǔn)治療的“后浪”們，包括大名鼎鼎的CAR-T療法，同樣選擇B細(xì)胞表面的特異性抗原作為治療靶點(diǎn)。然而B細(xì)胞表面的特異性抗原紛繁多樣，到底該選擇哪個靶點(diǎn)，作為ADC等新型療法的靶標(biāo)呢？

本世紀(jì)初的多項(xiàng)研究，發(fā)掘了CD79作為治療靶點(diǎn)的價值：CD79是一種異源二聚體分子，包含CD79a和CD79b兩條肽鏈，可作為B細(xì)胞受體（BCR）的組成部分參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在多種淋巴瘤細(xì)胞及正常B細(xì)胞（除漿細(xì)胞）表面均有表達(dá)[5]。

從這個角度來說，CD79與CD20確實(shí)有一些相似之處，但Pola的臨床前研究卻顯示，抗體與CD79結(jié)合后，會觸發(fā)癌細(xì)胞對抗體的快速內(nèi)吞，這就為ADC類藥物的設(shè)計(jì)和起效提供了機(jī)遇，意味著“魔法子彈”找到了一個非常理想的攻擊坐標(biāo)。

如果把結(jié)合CD79的裸抗體，換成通過連接子搭載細(xì)胞毒性藥物的ADC，那么ADC的“彈頭”——細(xì)胞毒性藥物就能借助內(nèi)吞途徑順利進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)[5-6]，這也是ADC類藥物的基本作用機(jī)制——以單抗作為載體，讓化療更加精準(zhǔn)。

靶向CD79b的ADC被內(nèi)吞，殺傷癌細(xì)胞的過程

（圖片來源：Genentech）

而且CD79的內(nèi)吞效應(yīng)，還讓靶向它的ADC類藥物，在連接體的選擇上獨(dú)具優(yōu)勢。選擇用來掛載“彈頭”的連接體，同樣是“魔法子彈”設(shè)計(jì)中很有講究的。

2）釋放彈頭穩(wěn)準(zhǔn)狠

一般情況下，ADC類藥物的連接體既需要一定的穩(wěn)定性，不讓細(xì)胞毒性藥物在血液循環(huán)中過早“下車”，又需要確保它們進(jìn)入癌細(xì)胞后，能被順利釋放并起效，因此要在這兩個方面達(dá)成平衡。

而ADC在結(jié)合CD79后被快速內(nèi)吞，意味著藥物設(shè)計(jì)時可以選用在血液循環(huán)中更穩(wěn)定、毒性更小的連接體。這種連接體只會被細(xì)胞內(nèi)的溶酶體裂解，從而確保單抗搭載的細(xì)胞毒性藥物“彈頭”，在靶細(xì)胞內(nèi)才被釋放[5]。

選擇恰當(dāng)?shù)倪B接體，是讓更多藥物被精準(zhǔn)投遞進(jìn)癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)ADC類藥物“更精準(zhǔn)的化療”的關(guān)鍵，而且在提升治療效果的同時，還能減少細(xì)胞毒性藥物過早釋放、“旁觀者效應(yīng)”（Bystander effect） 等因素導(dǎo)致的安全性問題。

基于上述考慮，Pola的連接子選用了MC-vc-PAB，它屬于能最大化殺傷效力的可裂解型連接體，且在血液循環(huán)中仍具有良好的穩(wěn)定性，這樣就能讓單抗上搭載的強(qiáng)效細(xì)胞毒性微管破壞劑MMAE有效干擾細(xì)胞分裂、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。經(jīng)過臨床前研究的驗(yàn)證，Pola的單抗載體選擇以CD79b作為結(jié)合位點(diǎn)，比靶向CD79a更加高效[5]。

Pola整體的作用機(jī)制

（圖片來源：Genentech）

設(shè)計(jì)一顆精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞的“魔法子彈”，著實(shí)不是一件容易的事。被科學(xué)家精心打磨而成的Pola，在臨床研究中表現(xiàn)也的確不負(fù)眾望。

此前提到了DLBCL一線和后線同時面臨著困局，而Pola在DLBCL中的臨床探索，也已經(jīng)在兩條戰(zhàn)線上同時出擊，成果豐碩。

1）一線治療，超越經(jīng)典，改變20年來的認(rèn)知

一線治療POLARIX研究的成功，無疑是Pola里程碑式的“高光時刻”：2021年的美國血液學(xué)會（ASH）年會，把第一號“突破性摘要”（Late Breaking Abstract，LBA）的位置給了它，研究論文全文還同步登上了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

一般臨床研究可得不到這樣的待遇，因?yàn)樵赑OLARIX這項(xiàng)III期研究中，Pola成功超越了一代經(jīng)典——R-CHOP方案。自從GELA-LNH 98.5研究樹立R-CHOP方案的地位以來，最近二十年的DLBCL治療中，還沒有方案能超越R-CHOP這個標(biāo)桿。

Pola治療組在研究中采用的Pola-R-CHP方案，是將R-CHOP方案中的微管蛋白抑制劑長春新堿（“O”）替換掉，因?yàn)镻ola搭載的細(xì)胞毒性藥物MMAE與其作用機(jī)制類似，這樣替換可以既實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，又避免毒性疊加。

一圖匯總POLARIX研究概況

（圖片來源：NEJM）

但正如主持研究的基因泰克公司專家所說，很多人其實(shí)并不看好Pola-R-CHP方案，畢竟此前的PHOENIX、REMoDL、ROBUST等一系列臨床研究中，在R-CHOP方案基礎(chǔ)上繼續(xù)改進(jìn)，即R-CHOP+X的治療模式，都沒能超越R-CHOP方案的療效。

在巨人的肩膀上更進(jìn)一步，談何容易呢？然而POLARIX研究就做到了：中位隨訪28.2個月時的數(shù)據(jù)顯示，Pola-R-CHP組患者的2年無進(jìn)展生存（PFS）率為76.7%，顯著優(yōu)于R-CHOP組的70.2%，患者疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險相對下降了27%[7]。

雖然由于隨訪時間仍較短，兩組患者的總生存（OS）率還未拉開差距，但從既往經(jīng)驗(yàn)來看，DLBCL患者開始一線免疫化療后的24個月內(nèi)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展（即PFS24），就很有希望實(shí)現(xiàn)臨床治愈和長期生存[8]。

未發(fā)生POD24與DLBCL患者長期生存的關(guān)系

（圖片來源：Annals of Oncology）

安全性數(shù)據(jù)則顯示，以Pola替換長春新堿也未導(dǎo)致不良事件的顯著增加，兩組患者絕大多數(shù)不良事件及3-4級不良事件發(fā)生率均整體相似，且Pola-R-CHP組因不良事件停藥和減量的患者更少，這反映出了ADC類藥物在安全性上的提升。

POLARIX研究不良事件發(fā)生率情況

（圖片來源：NEJM）

成為20年來首個突破R-CHOP療效瓶頸的治療新方案，帶來更高的治愈希望和良好的安全性，Pola確確實(shí)實(shí)做到了“更精準(zhǔn)的免疫化療”。

2）應(yīng)對復(fù)發(fā)/難治，改善生存+提升緩解，Pola“全都要”

在治療R/R DLBCL患者方面，Pola也聯(lián)合各種現(xiàn)有方案和在研新藥開展了多項(xiàng)臨床研究，其中聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗（Pola-BR）的臨床II期GO29365研究，率先在2018年交上了出色的答卷。

與僅使用BR方案治療相比，加用Pola使患者的中位OS翻了近3倍，死亡風(fēng)險相對下降58%（12.4個月 vs. 4.7個月，HR=0.42），且治療組患者的中位PFS（9.5個月 vs. 3.7個月，HR=0.36）和最佳完全緩解率（57.5% vs 20%）同樣出色[9]。

基于上述療效數(shù)據(jù)，Pola-BR方案相繼獲得FDA的孤兒藥、突破性療法資格認(rèn)定，并在2019年獲得FDA加速審批上市，且該方案在國內(nèi)外多項(xiàng)真實(shí)世界研究中，同樣展現(xiàn)出顯著的療效提升[10-11]。

此外，GO29365研究后續(xù)繼續(xù)擴(kuò)大隊(duì)列，分析總計(jì)152例接受Pola-BR方案治療的患者數(shù)據(jù)顯示，不論治療線數(shù)和是否為難治性疾病，Pola-BR方案的完全緩解率都非常出色，尤其是從二線治療就開始使用Pola-BR方案，以及疾病為復(fù)發(fā)性的患者[12]。

Pola治療R/R患者時極高的CR率

（圖片來源：Blood Advances，經(jīng)漢化和部分調(diào)整）

Pola用于一線治療和后線治療當(dāng)前取得的成功，或許還只是個開始。隨著越來越多的臨床研究和長期隨訪數(shù)據(jù)涌現(xiàn)，Pola還有望繼續(xù)改寫DLBCL的治療格局，讓“魔法子彈”飛一會兒？相信它肯定能飛得更高更遠(yuǎn)。

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