HLA分子的功能

很早以前, 人類就有了移植的設(shè)想, 如遠(yuǎn)古埃及的獅身人面像, 就是最原始的移植雛形; 直到 1900年, Landsteiner發(fā)現(xiàn)了紅細(xì)胞表面的血型抗原, 使異體間輸血變得安全可行, 人類才向移植邁出了第一步。接著, 學(xué)者們開(kāi)始探索如何跨越異體之間實(shí)質(zhì)器官(組織)移植的障礙,在二次世界大戰(zhàn)后, George Snell開(kāi)始用congenic小鼠研究移植排斥現(xiàn)象, 研究發(fā)現(xiàn)了小鼠的 H-2基因位點(diǎn), 并證實(shí)與基因排斥有關(guān)。 1958 年法國(guó)人Jean Dausset 確定了第一個(gè)人類白細(xì)胞抗原, 即HLA ?，F(xiàn)已明確所有的脊椎動(dòng)物都有類似的基因, 與移植排斥有關(guān), 這些基因散布在不同的染色體上。其中, 某些基因在排斥中起主要作用, 它們往往在同一染色體上,基因座位緊密相連, 形成一個(gè)復(fù)合體。因此, 將它們稱為主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)。由它們編碼產(chǎn)生的抗原稱為主要組織相容性抗原(major histocompatibility antigen , MHAS); H-2和HLA分別是小鼠和人類的主要組織相容性抗原。

MHC 的發(fā)現(xiàn),為異體之間的器官移植提供了理論依據(jù), 但是在自然界,并不存在異體間的組織和器官的交換與移植, MHC本來(lái)的意義何在呢？隨著研究的深入, 人們發(fā)現(xiàn)MHC 啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答, 控制免疫細(xì)胞間的相互作用, 與疾病的易感性相關(guān)。

Jean Dausset 1916 - Nobel Prize 1980

HLA分子的功能 Biological functions of MHC Molecules

1.參與對(duì)抗原的處理和提呈:

MHC-I 類分子 :提呈內(nèi)源性抗原, 如病毒或腫瘤抗原, 這些抗原都是在細(xì)胞內(nèi)部合成的。完整的抗原在胞漿內(nèi)部加工成為抗原片段, 再運(yùn)輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)腔與新合成的 MHC-I分子的肽結(jié)合溝結(jié)合, 使之折疊形成一定的空間構(gòu)型。接著β2m蛋白與之結(jié)合形成穩(wěn)定的肽-MHC-I類分子復(fù)合體, 最后經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔, 高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面, 并提呈給CD8+T 細(xì)胞。這種加工抗原的方式稱為胞漿途徑。

隨著研究的深入,人們對(duì)抗原加工途徑有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。研究發(fā)現(xiàn)胞漿內(nèi)的完整抗原,可能先與蛋白體結(jié)合,再被降解為肽段。這種蛋白體也稱為催化活性蛋白酶復(fù)合體,是一種巨大的胞內(nèi)蛋白酶,約由 15 條肽鏈組成一個(gè)形似長(zhǎng)筒狀的復(fù)合物,每條多肽鏈的相對(duì)分子質(zhì)量為20000-35000。此蛋白酶體是由MHC的LMP2和LMP7基因編碼的。其完整抗原加工成為肽段后,并不具有信號(hào)肽的結(jié)構(gòu),無(wú)法進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔,必須由轉(zhuǎn)運(yùn)肽將其運(yùn)輸至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。轉(zhuǎn)運(yùn)肽由TAP1和TAP2基因編碼,其基因也位于MHC-IIDNA 基因與DOB 基因之間，并處在蛋白酶體相關(guān)基因LMP2和LMP7的雙側(cè)。MHC-I與肽結(jié)合后,呈遞于細(xì)胞表面,供CD8+T細(xì)胞識(shí)別。

MHC-II類分子: 提呈外源性抗原,如細(xì)菌和毒素蛋白等。由于MHC-II分子主要分布在抗原提呈細(xì)胞表面,所以,只有抗原提呈細(xì)胞才能呈遞外源性抗原,活化CD4+T細(xì)胞。專職的抗原提呈細(xì)胞（APCs）通過(guò)胞吞或胞飲作用將外源性蛋白吞入胞體內(nèi),形成吞噬小體,后者再與胞漿中的溶酶體結(jié)合,形成內(nèi)體。溶酶體的酶將完整抗原分解成為肽段。同時(shí)MHC-II類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中合成,其肽結(jié)合部位被一個(gè)較短的肽段IP88/90占據(jù)以防止MHC-II與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中其他肽段結(jié)合。MHC-II分子通過(guò)高爾基體進(jìn)入內(nèi)體,與IP88/90 分離,與肽段結(jié)合,輸送到細(xì)胞表面,供CD4+T細(xì)胞識(shí)別。

2.約束免疫細(xì)胞相互作用 :

MHC限制性：是指具有相同MHC分子的免疫細(xì)胞才能有效地相互作用。

① Mф細(xì)胞與Th細(xì)胞間相互作用受MHC-II類分子限制。

Th的CD4分子識(shí)別MHC-II類分子,TCR識(shí)別與MHC-II類分子結(jié)合的抗原多肽。

②Tc與病毒感染的靶細(xì)胞間相互作用受MHC-I類抗原約束。

Tc細(xì)胞的TCR識(shí)別病毒抗原肽-MHC-I類分子,Tc的CD8分子識(shí)別I類分子,產(chǎn)生殺靶細(xì)胞效應(yīng)。對(duì)帶有相同病毒和不同類型I類抗原分子靶細(xì)胞,或I類抗原分子相同,但帶有不同病毒抗原的靶細(xì)胞,則Tc細(xì)胞均不發(fā)揮殺傷作用。

3.輔助T細(xì)胞的活化:

HLA分子是T細(xì)胞活化的重要輔助因子,HLA-I類分子與CD8+T細(xì)胞上的CD8結(jié)合、HLA-II類分子與CD4+T細(xì)胞上的CD4結(jié)合,輔助T細(xì)胞抗原受體（TCR）向T細(xì)胞傳遞活化信號(hào),促進(jìn)T細(xì)胞的活化。

4.參與T細(xì)胞分化過(guò)程:

胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)的 MHC-I、-II類分子和胸腺中APC表面的MHC-自身抗原復(fù)合物,參與了胸腺細(xì)胞的陽(yáng)性與陰性選擇,使胸腺細(xì)胞分化發(fā)育成具有免疫功能的成熟T細(xì)胞,其中HLA-I與CD8+T細(xì)胞、HLA-II與CD4+T細(xì)胞的分化成熟有關(guān)。

5.參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制:

體內(nèi)控制免疫應(yīng)答的基因稱 Ir基因,一般認(rèn)為其即是HLA基因。

6.在移植排斥反應(yīng)中起作用:

HLA是同種異體抗原,在進(jìn)行同種異基因移植或輸血時(shí),它可在受者體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體和特異的Tc細(xì)胞,從而攻擊移植物細(xì)胞而發(fā)生排斥反應(yīng)。

（來(lái)源：醫(yī)學(xué)免疫學(xué) immunology.xjtu.edu.cn）

HLA血型系統(tǒng)

人類白細(xì)胞抗原（英語(yǔ)：human leukocyte antigen，簡(jiǎn)稱HLA）是人類的主要組織相容性復(fù)合體（MHC），位于6號(hào)染色體上（6p21.31），包括一系列緊密連鎖的基因座，與人類的免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)。其中部分基因編碼細(xì)胞表面抗原，成為每個(gè)人的細(xì)胞不可混淆的“特征”，是免疫系統(tǒng)區(qū)分本身和異體物質(zhì)的基礎(chǔ)。

HLA是人類白細(xì)胞抗原中最重要的一類。與紅細(xì)胞血型相比，人們對(duì)白細(xì)胞抗原的了解較晚，人體第一個(gè)白細(xì)胞抗原Mac是1958年法國(guó)科學(xué)家J．多塞發(fā)現(xiàn)的。HLA是人體白細(xì)胞抗原的英文縮寫，已發(fā)現(xiàn)HLA抗原有144種以上，這些抗原分為A、B、C、D、DR、DQ和DP7個(gè)系列，而且HLA在其他細(xì)胞表面上也存在。

HLA抗原是一種糖蛋白（含糖為9%），其分子結(jié)構(gòu)與免疫球蛋白極相似。HLA分子由4條肽鏈組成（含2條輕鏈和2條重鏈），重鏈上連接2條糖鏈。HLA分子部分鑲嵌在細(xì)胞膜的雙脂層中，其插入膜的部分相當(dāng)于免疫球蛋白IgG的Fc區(qū)段，輕鏈為β-微球蛋白。由于分子結(jié)構(gòu)上的相似，故HLA與有保衛(wèi)功能的免疫防御系統(tǒng)密切相關(guān)。

第一型人類白細(xì)胞抗原由一個(gè)跨越細(xì)胞膜的α鏈和一個(gè)連在這個(gè)鏈上的、細(xì)胞外的β2微球蛋白組成。整個(gè)分子由四個(gè)區(qū)組成，其中三個(gè)區(qū)位于α鏈上（α1-α3），β2微球蛋白組成第四個(gè)區(qū)。分子位于細(xì)胞外的部分（α1和α2）組成一個(gè)凹坑，肽可以粘在這個(gè)凹坑里。粘在這里的肽一般是在蛋白酶體里被拆除的蛋白質(zhì)的殘片。免疫細(xì)胞（比如CD8+-T細(xì)胞）可以檢驗(yàn)這些被粘在細(xì)胞表面的肽來(lái)區(qū)分自身和外來(lái)的細(xì)胞。所有含有細(xì)胞核的身體內(nèi)的細(xì)胞都有第一型人類白細(xì)胞抗原，這些分子又可以細(xì)分為HLA-A、HLA-B和HLA-C。

第二型人類白細(xì)胞抗原由一個(gè)α鏈和一個(gè)β鏈組成，兩個(gè)鏈都穿過(guò)整個(gè)細(xì)胞膜。在細(xì)胞外這個(gè)分子有四個(gè)區(qū)（α1、α2、β1和β2），其中α1和β1組成一個(gè)凹坑。第二型人類白細(xì)胞抗原比第一型稍大些。只有吞噬性的細(xì)胞（比如吞噬細(xì)胞）的表面有第二型人類白細(xì)胞抗原。在巨噬過(guò)程中被溶酶體分解的蛋白質(zhì)的肽被粘在第二型人類白細(xì)胞抗原的凹坑里。這個(gè)型的分子又可以下分為HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DN和HLA-DO。

與前兩型不同的是第三型人類白細(xì)胞抗原是細(xì)胞間質(zhì)中的分子，它參加不分別免疫。它可下分為HLA-C2、HLA-C4和HLA-Bf。

HLA和紅細(xì)胞血型一樣都受遺傳規(guī)律的控制。決定HLA型的基因在第6對(duì)染色體上。每個(gè)人分別可從父母獲得一套染色體，所以一個(gè)人可以同時(shí)查出A、B、C、D和DR5個(gè)系列中的5～10種白細(xì)胞型，因此表現(xiàn)出來(lái)的各種白細(xì)胞型有上億種之多。在無(wú)血緣關(guān)系的人間找出HLA相同的兩個(gè)是很困難的。在進(jìn)行移植手術(shù)時(shí)人類白細(xì)胞抗原決定組織相容性。貢獻(xiàn)者和接受者的人類白細(xì)胞抗原越相似，排異反應(yīng)就越小。而只有同卵雙胞胎或者克隆(Clone，復(fù)制)的人類白細(xì)胞抗原是完全一樣的。此外許多疾病與一定的人類白細(xì)胞抗原相關(guān)聯(lián)，因此它們對(duì)于一定疾病的可能性有關(guān)。

HLA與MHC之間是什么關(guān)系

人體所有細(xì)胞膜上都有一種叫做主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）的分子標(biāo)志，這是一種特異的糖蛋白。這種組織相容性復(fù)合體在胚胎發(fā)育中產(chǎn)生，所有的身體細(xì)胞上都存在。而器官移植中講述到HLA，它們的關(guān)系如何？

一、關(guān)于主要組織相容性復(fù)合體（MHC）

主要組織相容性復(fù)合體（MHC），是引起急性排斥反應(yīng)的同種異型抗原稱為主要組織相容性復(fù)合體，在排斥反應(yīng)中最重要。分布在人體所有有核細(xì)胞的表面。包括多個(gè)系統(tǒng)，組成復(fù)雜的抗原系統(tǒng)。

MHC基因是由一群緊密連鎖的基因群組成，定位于動(dòng)物或人某對(duì)染色體的特定區(qū)域，呈高度多態(tài)性。其編碼的分子表達(dá)于不同細(xì)胞表面，參與抗原遞呈，制約細(xì)胞間相互識(shí)別及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。

所有有核細(xì)胞的表面都表達(dá)MHC-I類分子，分布及其廣泛，MHC-II類分子主要表達(dá)在APC表面。由于MHC的高度多態(tài)性，除非同卵雙生，否則很難有MHC完全一致的個(gè)體，也就是說(shuō)，個(gè)體之間的差異很大。

不同種類哺乳動(dòng)物MHC基因編碼產(chǎn)物的名稱各異。小鼠的MHC稱為H-2復(fù)合體。人類的MHC通常稱為HLA基因或HLA復(fù)合體。編碼的分子表達(dá)于白細(xì)胞上，稱為人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。

二、關(guān)于人類白細(xì)胞抗原（HLA）

HLA指的是人的MHC，由于最先在白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)故稱人類白細(xì)胞抗原。這兩個(gè)名詞通?；煊?。

人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，簡(jiǎn)稱HLA）是人類的主要組織相容性復(fù)合體（MHC），HLA抗原是一種糖蛋白，其分子結(jié)構(gòu)與免疫球蛋白極相似。HLA分子由4條肽鏈組成（含2條輕鏈和2條重鏈），重鏈上連接2條糖鏈。

在進(jìn)行器官移植時(shí)，這些HLA抗原對(duì)受者來(lái)說(shuō)就是抗原，受者機(jī)體就會(huì)針對(duì)這些抗原發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗體和致敏淋巴細(xì)胞，從而發(fā)生移植排斥反應(yīng)。

（來(lái)源： 王甫榮的新浪博客 2014-02-17 ）