文. 許柯

近日，我們收到了一個(gè)重磅喜訊：CAR-T療法即將在國內(nèi)獲批上市。

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)消息，國內(nèi)企業(yè)復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液的上市申請已進(jìn)入行政審批階段，審批工作已接近尾聲，最快將在2-3月獲批上市。

此次阿基侖賽注射液的上市申請是基于在中國開展的一項(xiàng)單臂、開放性、多中心橋接臨床試驗(yàn)（FKC876-2018-001），在難治性侵襲性 NHL（大B細(xì)胞淋巴瘤）中國患者中評估了本品的安全性和療效。

阿基侖賽注射液藥品注冊進(jìn)度已更改為在審批

圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)

如果一切順利，就意味著我國將有首款CAR-T治療產(chǎn)品，也意味著國內(nèi)的腫瘤患者將再添一種全新的治療選擇。

雖然CAR-T療法已經(jīng)不是什么新鮮的事物，但相信還是有很多患友對其缺乏了解，這里就先為大家介紹一下這種新型的免疫療法。

故事要先從一個(gè)名為Emily Whitehead的小女孩說起。

2012年4月，當(dāng)時(shí)僅有7歲的Emily在經(jīng)歷過急性淋巴性白血病兩次復(fù)發(fā)后，命懸一線。當(dāng)時(shí)市面上傳統(tǒng)的治療方法已經(jīng)無濟(jì)于事，但Emily的父母并未放棄希望，他們讓Emily加入了一個(gè)I期臨床項(xiàng)目進(jìn)行治療，由此Emily成為世界上首位接受 CAR-T癌癥免疫療法的孩子。

在接受了CAR-T療法的治療后，Emily的癥狀迅速好轉(zhuǎn)，僅3周時(shí)間骨髓檢測結(jié)果就轉(zhuǎn)為陰性，Emily體內(nèi)的癌細(xì)胞被徹底殺死。直至今天Emily的白血病也再?zèng)]有復(fù)發(fā)過。

Emily治愈1年后和8年后的照片

而這種可以將癌癥治愈的神奇療法也因此得到了廣泛的關(guān)注。

CAR-T全稱是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。其原理是將嵌合抗原受體（CAR）導(dǎo)入T細(xì)胞內(nèi)，使T細(xì)胞可以識別癌細(xì)胞，從而利用免疫系統(tǒng)消滅癌細(xì)胞。

即，CAR-T=CAR+T細(xì)胞。

我們都知道T細(xì)胞是我們體內(nèi)的免疫衛(wèi)士，它可以直接消滅我們體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，是我們通過自身免疫對抗腫瘤的重要幫手。但是狡猾的癌細(xì)胞往往會(huì)采用一些方法來逃脫T細(xì)胞的追捕，這時(shí)我們就需要重新讓T細(xì)胞找到癌細(xì)胞。

將嵌合抗原受體（CAR）導(dǎo)入T細(xì)胞后，形成的CAR-T細(xì)胞就可以特異性的識別腫瘤細(xì)胞，從而一舉將其消滅。

CAR-T細(xì)胞作用機(jī)理

CAR-T臨床應(yīng)用一般包括5個(gè)步驟：

1. 采集

通過一個(gè)特殊的機(jī)器，將患者血液中的T細(xì)胞提取出來，再將血液回輸。

2. 改造

利用基因工程技術(shù)將采集到的T細(xì)胞導(dǎo)入嵌合抗原受體（CAR），形成可特異性識別腫瘤細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞。

3. 增殖

將CAR-T細(xì)胞進(jìn)行培育增殖，按每公斤體重計(jì)算所需劑量，一般需幾十億至上百億個(gè)。

4. 清髓

對患者進(jìn)行諸如化療的清髓治療，以便清除免疫抑制細(xì)胞，且可以減少腫瘤負(fù)荷，從而增強(qiáng)療效。

5. 輸注

接受過化療的患者，將接受CAR-T細(xì)胞的輸注，讓CAR-T細(xì)胞重新進(jìn)入患者的血液之中發(fā)揮免疫作用。

接受了CAR-T治療的患者有70-90%的可能會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征，即如同感冒一樣的高燒、疲勞和身體疼痛，但一般會(huì)持續(xù)5-7天。因此患者在治療后還需住院1-3周觀察后續(xù)副反應(yīng)的情況，并在出院后的幾個(gè)月里進(jìn)行定期隨訪。

CAR-T細(xì)胞療法作為目前腫瘤治療領(lǐng)域的大熱門自然是博得了眾多醫(yī)藥公司以及投資者的青睞。截至2020年6月，共有357個(gè)CAR-T研究實(shí)驗(yàn)在我國展開，有256個(gè)在美國展開，而其他國家的研究僅有58個(gè)?？梢奀AR-T研究領(lǐng)域在我國是絕對的熱門項(xiàng)目。

全球CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量情況

那么大規(guī)模的研究以及大量資金的注入能為CAR-T研究帶來了什么呢？

血液腫瘤

CAR-T療法最早就應(yīng)用于血液腫瘤的治療，并且在血液腫瘤的治療領(lǐng)域取得了不錯(cuò)的成果。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，CAR-T在血液腫瘤的治療之路上可謂是越走越順。

2020年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO2020）上公布了一款雙特異性CAR-T產(chǎn)品AUTO3的臨床研究數(shù)據(jù)。

該研究針對復(fù)發(fā)性、難治性、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，其客觀緩解率為68%，完全緩解率為54%，達(dá)到完全緩解的患者中有93%未復(fù)發(fā)。

2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO2020）上公布了一項(xiàng)Ib/II期CARTITUDE-1臨床研究的最新數(shù)據(jù)，JNJ-4528（一種研究性B細(xì)胞成熟抗原介導(dǎo)的CAR-T療法）用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤，其客觀緩解率高達(dá)100%，其中完全緩解率為76%，部分緩解率為3%。

實(shí)體腫瘤

相較于血液腫瘤，CAR-T療法用于實(shí)體腫瘤存在以下難點(diǎn)：

實(shí)體腫瘤體積大、腫瘤微環(huán)境復(fù)雜且存在大量免疫抑制因子、腫瘤抗原靶點(diǎn)多種多樣且不斷變異、CAR-T細(xì)胞很難浸潤至腫瘤組織、實(shí)體瘤中多種免疫逃逸機(jī)制等。

近年來隨著研究的不斷深入，CAR-T療法還是在實(shí)體腫瘤治療上有所斬獲。

賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員研究發(fā)現(xiàn)，將CAR-T療法與PAK4抑制劑藥物相結(jié)合能促進(jìn)工程化細(xì)胞攻擊腫瘤。

接受該治療方法的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠，腫瘤生長減少了近80%，生存時(shí)間也有明顯的延長。

PAK4抑制使GBM對CAR-T免疫療法產(chǎn)生敏感性

這說明通過PAK3抑制劑來重編程整個(gè)血管微環(huán)境從而促進(jìn)并改善癌癥的細(xì)胞治療。

該方法除可用于腦腫瘤外還可用于乳腺癌、胰腺癌等多種實(shí)體腫瘤的治療。

美國的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溶瘤病毒和CAR-T的聯(lián)合療法根除了單獨(dú)使用CAR-T無法治療的實(shí)體腫瘤。

溶瘤病毒促進(jìn)CAR-T細(xì)胞的腫瘤浸潤

但相較于在血液腫瘤領(lǐng)域的成熟應(yīng)用，CAR-T在實(shí)體腫瘤治療方向還有漫長的路要走。但這并不妨礙我們對CAR-T療法懷有足夠的期待。

CAR-T療法發(fā)展至今已經(jīng)出現(xiàn)了4代的產(chǎn)品，每一代結(jié)構(gòu)都是在各個(gè)細(xì)節(jié)上突破，使CAR-T往更為精準(zhǔn)、更為高效、更為持久的方向發(fā)展。

如今更多靶點(diǎn)的開發(fā)，更多聯(lián)合治療方案的提出都在為CAR-T更多的臨床應(yīng)用鋪平道路，相信CAR-T未來的腫瘤治療之路會(huì)更加光明。

再重新說回到國內(nèi)首款CAR-T的上市。

如果阿基侖賽注射液獲批上市，首先對符合其適應(yīng)癥的患者而言又增加了一種新的治療選擇，也就多了一份希望。

其次，這第一道大門的打開意味著CAR-T療法已經(jīng)被國內(nèi)環(huán)境所接納，未來更多CAR-T產(chǎn)品或適應(yīng)癥的研發(fā)及審批都將得到提速。

當(dāng)然，對于患者而言最關(guān)心的還是價(jià)格。

由于研發(fā)投入多，治療高度個(gè)性化，藥品及耗材成本高昂等問題導(dǎo)致CAR-T的治療花費(fèi)相當(dāng)驚人。

目前，已上市的CAR-T產(chǎn)品的治療花費(fèi)折合成人民幣均在百萬以上，這對于患者而言是很難接受的“天價(jià)”。

國產(chǎn)CAR-T的定價(jià)雖然會(huì)顯著低于國外的價(jià)格，但是可以讓大部分患者接納仍是未知數(shù)。不過通過國產(chǎn)化耗材等方法治療價(jià)格還是有下降的余地。

我們希望好的治療方式可以惠及更多需要它的人，也希望更多的治療方法可以幫助那些需要幫助的人。

總之，國內(nèi)CAR-T的上市將僅僅只是一個(gè)開始。