對于這種療法我們并不陌生，2016年魏則西就是因?yàn)檫@種療法，耽誤了病情才無力回天。魏則西事件后，國家衛(wèi)計委叫停了所有細(xì)胞免疫治療在臨床中的應(yīng)用，這個極有可能攻克某些腫瘤的“重磅武器”在中國一夜退回解放前。

其實(shí)，魏則西事件中的罪魁禍?zhǔn)资羌?xì)胞免疫療法中的“CIK療法”，是一個10多年前就開始在歐美嘗試后并放棄的療法，一個到目前為止都沒有任何臨床實(shí)驗(yàn)證明其有效的療法。

真正被耽誤的，是我們今天文章的主角——CAR-T療法，另外一種有臨床應(yīng)用價值的細(xì)胞免疫療法。2018年6月，美國排名第一的腫瘤中心MD安德森癌癥中心與一家名為Amgen公司達(dá)成合作，幫助該公司推進(jìn)兩個早期項(xiàng)目的研究：T細(xì)胞療法和小分子項(xiàng)目。其中，CAR-T療法的臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得了美國機(jī)構(gòu)倫理審查委員會的批準(zhǔn)，并于今年6月30日開始招募患者。

急性淋巴性白血病患者Emily是CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域第一個吃螃蟹的人。2012年，命懸一線的她加入了賓夕法尼亞大學(xué)的CART-19臨床試驗(yàn)，成為了全球第一個接受試驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞免疫治療的兒童患者。

接受治療后，她曾一度出現(xiàn)嚴(yán)重副作用；幸運(yùn)的是，醫(yī)生找到了可以對癥下藥的降低免疫反應(yīng)的藥物，戰(zhàn)勝了細(xì)胞因子風(fēng)暴，她最終活了下來，并且檢查結(jié)果顯示體內(nèi)的癌細(xì)胞已經(jīng)徹底消失了。

2017年，在Emily的第12個生日慶祝會上，她手中那塊寫著“我遠(yuǎn)離癌癥5年了”的黑板備受矚目。她的事跡激發(fā)了人們對CAR-T細(xì)胞療法的希望。

對Emily以及細(xì)胞治療行業(yè)而言，2017年是具有里程碑意義的年份，美國FDA批準(zhǔn)了2款CAR-T療法上市，標(biāo)志著人類抗癌史進(jìn)入了CAR-T細(xì)胞治療的時代。

目前，CAR-T療法正在加快發(fā)展，試圖爭取在腫瘤治療領(lǐng)域能有更多突破。根據(jù)Clinical Trial.gov上的登記情況，就CAR-T而言，目前全球已經(jīng)開展了500多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)，不過大多是針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的，實(shí)體瘤研究只占了約1/4。

那么在肺癌領(lǐng)域上，相關(guān)的試驗(yàn)是否已經(jīng)展開了呢？帶著疑惑和憧憬，我們檢索了T細(xì)胞治療肺癌的臨床試驗(yàn)。這才發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞療法的大軍已經(jīng)強(qiáng)勢登陸肺癌領(lǐng)域了！美國最好的癌癥?？漆t(yī)院--MD安德森癌癥中心的肺癌權(quán)威醫(yī)生已經(jīng)開始將T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)作為晚期肺癌患者的治療選擇。

說說最近的一個在小細(xì)胞肺癌做的臨床。

2018年6月，MD安德森癌癥中心與Amgen公司達(dá)成合作，幫助該公司推進(jìn)兩個早期項(xiàng)目的研究：T細(xì)胞療法和小分子項(xiàng)目。其中，CAR-T療法的臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得了美國機(jī)構(gòu)倫理審查委員會的批準(zhǔn)，并于今年6月30日開始招募患者。

這項(xiàng)試驗(yàn)使用的方法稱為AMG 119。治療過程中，醫(yī)生會從患者的血液中分離出T細(xì)胞，在專門的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行基因修飾，然后通過靜脈注射回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

不同于其他CAR-T療法，經(jīng)AMG 119 “改裝”后的T細(xì)胞靶向的目標(biāo)是δ樣蛋白3（DLL3）。這個蛋白，出現(xiàn)在大約80%的小細(xì)胞肺癌患者腫瘤組織中，而它在正常組織中幾乎不表達(dá)。

AMG 119試驗(yàn)預(yù)計招募41位小細(xì)胞肺癌患者，患者必須使用過至少一種含鉑化療方案后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。另外，Amgen公司還有一項(xiàng)AMG 757治療小細(xì)胞肺癌的I期試驗(yàn)也在進(jìn)行之中，作用靶點(diǎn)同樣是DLL3，在美國希望之城國家醫(yī)學(xué)中心等醫(yī)院有招募。

這只是CAR-T在肺癌領(lǐng)域踏出的一小步，除了DLL3，研究人員也發(fā)現(xiàn)了其他一些較有潛力的肺癌特異性靶點(diǎn)可以通過CAR-T療法進(jìn)行針對性的控制。

T細(xì)胞療法不光只有“網(wǎng)紅”CAR-T。在CAR-T療法進(jìn)入公眾視線之前，早有一些其他類型的T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域表現(xiàn)出治療潛力，如T細(xì)胞受體基因工程T細(xì)胞TCR-T（T-cell receptor engineered T cells, TCR-T）。

如果說CAR-T是通過配置裝備使T細(xì)胞無差別變強(qiáng)，那么，TCR-T就是使T細(xì)胞“發(fā)揮特長”，讓原本就對腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特識別能力的T細(xì)胞表達(dá)親和力更高的受體，對腫瘤的攻擊力也會成倍放大。所以，CAR-T對T細(xì)胞本身沒有太高的要求，而TCR-T則需要“擇優(yōu)培養(yǎng)”。

              TCR-T和CAR-T細(xì)胞的構(gòu)成（圖片來源：《科學(xué)》）

事實(shí)上，對于實(shí)體瘤，TCR-T可能更有優(yōu)勢。因?yàn)镃AR-T只能識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，對于一些較安全的、只在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的抗原則無能為力。而TCR-T可以識別所有能被人白細(xì)胞抗原（HLA）呈遞的抗原，包括細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞膜上的腫瘤相關(guān)抗原，所以更易找到特異性高的“安全靶點(diǎn)”，副作用相對較小，也更易侵入腫瘤內(nèi)部。但具體效果如何，還需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

2017年10月，作為合作伙伴，Amgen公司資助了Immatics US公司5800萬美元，以幫助其研發(fā)新一代T細(xì)胞療法。鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌的研究就是其中一部分，目前已有相關(guān)臨床試驗(yàn)開展，使用的方法就是TCR-T。

在這項(xiàng)試驗(yàn)中，醫(yī)生同樣需要提取患者的白細(xì)胞，對其中的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，使其表達(dá)一種T細(xì)胞受體（TCR），這種受體可以特異性識別患者體內(nèi)特定的癌癥/種系抗原。IMA201的特別之處在于，Immatics公司擁有的高通量TCR識別技術(shù)，能夠較準(zhǔn)確地篩選出表達(dá)高親和力受體的T細(xì)胞。目標(biāo)T細(xì)胞經(jīng)過體外擴(kuò)增和激活后回輸?shù)饺梭w，最終達(dá)到特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

值得一提的是，這個新療法的研發(fā)公司Immatics US就是在各種T細(xì)胞技術(shù)發(fā)展過程中衍生出來的一個生物制藥公司，成立已有17年之久，在T細(xì)胞療法和雙特異性TCR分子治療方面可以說是世界一流。該公司目前已與MD安德森癌癥中心合作了多項(xiàng)T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)。

另一個在TCR-T領(lǐng)域較有經(jīng)驗(yàn)的公司是Adaptimmune，該公司特有的TCR-T技術(shù)平臺SPEAR（特定肽增強(qiáng)親和力受體）T細(xì)胞技術(shù)已有超過15年的研發(fā)歷史，目前有2款非小細(xì)胞肺癌治療產(chǎn)品正在臨床研究階段，靶點(diǎn)分別是MAGE-A10和NY-ESO-1。這兩種抗原在多種腫瘤中都有表達(dá)，因此在除了肺癌的其他癌種上也開展了相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，在包括MD安德森癌癥中心在內(nèi)的美國多家癌癥權(quán)威醫(yī)院都有招募患者。

這里需要說明的是：TCR-T是一把雙刃劍，過強(qiáng)的親和力可能會使“超人”狀態(tài)下的T細(xì)胞“敵我不分”，所以使用時需更加小心。另外，高特異性T細(xì)胞的篩選、T細(xì)胞的體外擴(kuò)增和激活也是十分考驗(yàn)技術(shù)的，所以患者選在擇時也需要仔細(xì)考察提供相應(yīng)技術(shù)的醫(yī)院或生物制藥公司。

除此之外，根據(jù)臨床試驗(yàn)的招募標(biāo)準(zhǔn)，大部分CAR-T和TCR-T試驗(yàn)對患者腫瘤中的抗原表達(dá)有一定的要求，入組前需要做相應(yīng)的腫瘤生物標(biāo)記物檢測。但TCR-T要求還會更高一些——有70%以上的TCR-T試驗(yàn)需要做HLA表型篩選，這也使得這一類臨床試驗(yàn)的入組門檻相對較高。

多年來，肺癌治療的方法主要是手術(shù)、化療和放療。過去十年，靶向治療如吉非替尼、克唑替尼等也已成為有特定基因突變肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。近幾年興起的免疫療法也受到了廣泛關(guān)注，已經(jīng)有相應(yīng)藥物上市的PD-1、PD-L1抑制劑自不必說，細(xì)胞免疫療法中，T細(xì)胞治療異軍突起，也為抗擊肺癌提供了新的方向。

我們需要了解的是，實(shí)體瘤的治療與血液腫瘤是有很大不同的，不論是CAR-T還是TCR-T，目前絕大部分實(shí)體瘤T細(xì)胞療法還處于療效初探階段，在選擇時了解不同技術(shù)的風(fēng)險與獲益比非常重要。不過，我們也有理由相信，隨著科研人員對腫瘤特異性抗原的研究不斷深入，以及基因修飾技術(shù)的不斷發(fā)展，未來的免疫療法將會更加個性化，也更加精準(zhǔn)，為更多的患者帶來好消息！

用一句話來說，就是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞。但難點(diǎn)在于，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原，一些正常組織也會表達(dá)，怎樣有效地、精準(zhǔn)地打擊“破壞分子”，同時不誤傷“無辜群眾”，成了30多年來的研究核心。經(jīng)過3代的發(fā)展，現(xiàn)在CAR-T技術(shù)漸漸成熟，相應(yīng)的肺癌臨床試驗(yàn)也開始有條不紊地開展。