今年ESMO大會上公布了FLAURA研究中三代EGFR靶向藥奧希替尼（泰瑞沙）一線治療的最終結果。

1. 奧希替尼組PFS長達18.9月，OS長達38.6月，創(chuàng)造EGFR史上最長PFS與OS；

2. 對照組盡管有高達1/3的交叉換組（采用“1+3”模式），奧希替尼組仍然獲得陽性結果，相比一代TKI的31.8個月，生存時間又延長了6.8個月。

奧希替尼打破EGFR患者的生存僵局，給更多的患者帶來了希望。那么，對于肺癌患者，一線使用奧希替尼是最優(yōu)的選擇嗎？

今天我們就根據(jù)FLAURA研究結果，全面分析一下，奧希替尼一線治療的利與弊。

FLAURA研究采用雙盲隨機對照設計，納入556例EGFR19del/L858R突變的初治晚期非小細胞肺癌患者，隨機分組至標準治療組（吉非替尼/厄洛替尼）或奧希替尼組。在標準治療組中，患者疾病進展后行基因檢測，若出現(xiàn)繼發(fā)T790M突變，允許交叉接受奧希替尼治療，即“1+3”治療模式。奧希替尼組治療至進展。

試驗的主要研究PFS已經(jīng)在去年報道過，奧希替尼以18.9個月的絕對優(yōu)勢，完勝標準治療組（10.2個月）。

這次公布的數(shù)據(jù)顯示，三年仍然接受一線奧希替尼的患者比例為28%，對照組繼續(xù)接受一代EGFR-TKI治療的比例僅為9%，奧希替尼組是對照組的3倍，意味著一線接受奧希替尼，接近30%的患者PFS超過3年。

本次ESMO報導的次要研究終點——中位OS，又獲得了當前EGFR突變?nèi)巳褐?span style="color: rgb(251, 92, 10);box-sizing: border-box;">單藥EGFR-TKI一線治療最長的OS，達到38.6個月，接近39個月，具有顯著統(tǒng)計學意義及臨床意義（HR=0.799，p=0.0462）！相比之下，1代TKI組的中位OS為31.8個月。

截至數(shù)據(jù)截取，奧希替尼組有54%存活超過了3年，而1代TKI組的3年OS率只有44%。奧希替尼組與1代TKI組的1年和2年OS率分別為89% vs 83%，74% vs 59%。

安全性方面，奧希替尼組出現(xiàn)≥3級不良反應的發(fā)生率低于1代TKI組，為18% vs 29%。

奧希替尼真的成為了一線用藥的最佳選擇了嗎？未必如此。

奧希替尼在一線使用EGFR TKI中的PFS最長，達到18.9個月。但是從亞洲/中國亞組非頭對頭分析對照發(fā)現(xiàn)，一代、二代、三代TKI的中位PFS相差并不是很多。

FLAURA研究亞洲亞組的結果表明，奧希替尼的中位PFS為16.5個月，中國亞組中PFS為17.8個月；ARCHER1050研究亞洲亞組中，達克替尼的中位PFS為18.2個月；JO25567研究亞洲亞組中，特羅凱+安維汀的中位PFS也有16.0個月。

來源于2019年CSCO大會現(xiàn)場

根據(jù)FLAURA研究，奧希替尼在總體人群中的中位總生存期近39個月，相較于一代藥延長了6.8個月，但是當我們分析亞組時，就發(fā)現(xiàn)一些“端倪”。

從上圖得知，研究共納入347名亞裔患者，209名非亞裔患者。我們看到奧希替尼可使非亞裔人群明顯獲益，但是在亞裔亞組中我們看到了相反的結果：亞裔人群無法獲益，標準治療和奧希替尼一線治療一樣有效。

從下圖我們可以看出，在亞裔人群中，標準治療組與奧希替尼組的生存曲線相近，并沒有像非亞裔組那般明顯的曲線分離。

除此之外，對于21號外顯子突變（L858R）的患者，我們看到了相同的結果：一線使用奧希替尼和一線使用一代靶向藥之間OS并沒有明顯差別。

在“1+3”模式和“3+x”模式爭論不下時，別忘了還有一個“2+3”模式。

ARCHER1050研究表明，相比于一代TKI，達克替尼中位生存期可長達34.1個月。

阿法替尼貫序奧希替尼，患者中位生存期可能>40個月。根據(jù)Gio Tag真實世界研究， 阿法替尼序貫奧希替尼治療的中位OS為41.3個月，19del患者的中位OS為45.7個月，L858R患者為35.2個月。

如此看來，奧希替尼是否是最優(yōu)選擇，對歐洲人群來講是個肯定的答案，對亞裔/中國人群來講，我們只能打一個大大的問號。 

不管一線用藥是哪一種，疾病進展都難以避免。要把對抗EGFR突變的牌打好，最好在疾病進展后還有下一手牌可打。

奧希替尼一線用藥與二線用藥的耐藥機制不完全相同，一線用藥更為復雜。這意味著，這兩種方案耐藥后能出手的牌不一樣。

今年ASCO的一項研究結果顯示，一線奧希替尼治療耐藥后59%的患者找不到明確的耐藥機制。而二線奧希替尼治療耐藥后只有25%的患者耐藥機制不明確。

一線奧希替尼治療耐藥后只有7%的患者因為EGFR基因異常耐藥，包括EGFR擴增、EGFR G724S突變。

而二線奧希替尼治療耐藥后34%的患者因為EGFR基因異常耐藥，包括EGFR C797X突變（28%）、EGFR SV768IL突變（3%）、EGFR擴增（3%），同時還伴有或不伴有T790M突變。

一線奧希替尼治療耐藥后的靶外突變與二線治療耐藥有區(qū)別，二線奧希替尼治療耐藥后即使出現(xiàn)其他驅動基因，部分還會伴有T790M突變，而一線奧希替尼治療耐藥后出現(xiàn)其他驅動基因則基本不伴有T790M突變。

對于患者來講，最重要就是療效與價格，大家最希望能夠有一種高效、低價的藥物。

目前，美歐日亞四大指南一致性推薦奧希替尼一線首選的地位。今年8月份，奧希替尼（泰瑞沙）獲得國家藥監(jiān)局批準，作為EGFR突變陽性晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的一線標準治療。

然而指南是指南，醫(yī)保是醫(yī)保。

依據(jù)國家醫(yī)保局發(fā)布的文件看，奧希替尼的報銷范圍為：限既往因表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)醫(yī)治時或醫(yī)治后呈現(xiàn)疾病發(fā)展，并且經(jīng)查驗承認存在EGFR T790M 驟變陽性的部分晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。

簡略來說就是對一代藥吉非替尼、厄洛替尼、凱美納醫(yī)治耐藥后的又產(chǎn)生了T790M陽性驟變的非小細胞肺癌患者。

所以奧希替尼二線用藥可通過醫(yī)保報銷，一線用藥無法報銷，需要患者全款支付藥費，每個月15300元的藥費，對于絕大多數(shù)患者家庭來說，都只能望而卻步。

希望在未來醫(yī)保目錄的調(diào)整中，納入奧希替尼一線用藥方案，讓更多的患者享受到奧希替尼帶來的生存優(yōu)勢。

根據(jù)FLAURA研究結果，一線使用奧希替尼能讓患者獲得更長的PFS和OS，“高效”、“低毒”的特性使其從肺癌“一線戰(zhàn)爭”中脫穎而出，成為如今當之無愧的“最強王者”。

然而，奧希替尼并非完全碾壓，對于亞裔患者，二代靶向藥、三代靶向藥、“A+T”（厄洛替尼加貝伐珠單抗）三種治療下，奧希替尼的PFS優(yōu)勢并不是特別突出。

通過亞組分析，標準治療和一線奧希替尼對亞洲人群一樣有效，奧希替尼并沒有彰顯出OS的“絕對碾壓”。

目前奧希替尼耐藥后的處理都是基于二線治療，奧希替尼一線治療后的耐藥機制要更復雜，后續(xù)治療方案仍需要更多的探索。

奧希替尼一線治療的適應癥已經(jīng)在國內(nèi)獲批，但是一線用藥仍未進入醫(yī)保，醫(yī)保報銷的范圍是二線用藥且有T790M突變，如果采用一線治療方案，這對患者來說是很大的經(jīng)濟負擔。