2019年5月15日，EGFR二代藥達克替尼（dacomitinib，商品名多澤潤）在中國獲批上市，本次中國獲批適應(yīng)癥為單藥用于EGFR敏感突變（19Del或21-L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。正式加入國內(nèi)EGFR戰(zhàn)局。至此，中國共有六個EGFR-TKI可選（如下圖），當然，大家關(guān)注的重點是達克替尼與其他藥相比有哪些特點，能給我們帶了哪些具體價值？會對現(xiàn)在用藥格局產(chǎn)生何種影響！

全方位解析一下達克替尼的特色。

作為二代TKI，達克替尼能不可逆的與EGFR突變蛋白結(jié)合，與一代TKI可逆結(jié)合相比，理論上能有更好和更持久的抑制效果。此外，它也是一種泛HER抑制劑，除了EGFR（HER1），它還能抑制HER2和HER4等相關(guān)蛋白，不僅可能延緩HER2等旁路激活引起的耐藥問題，還對HER2及EGFR20ins的患者有治療療效，作用類似阿法替尼。

再說療效和安全性，以吳一龍教授團隊牽頭的3期ARCHER1050臨床試驗為經(jīng)典數(shù)據(jù)，研究頭對頭對比達克替尼和吉非替尼一線治療EGFR突變NSCLC的療效。各方面療效PK，達克替尼更勝一籌。

研究結(jié)果顯示，達克替尼組的中位OS（總生存期）比吉非替尼組延長了7.3個月（34.1m vs 26.8m，P=0.04），提高了半年多！也是首個在生存時間上戰(zhàn)勝了1代TKI。與同時二代的阿法替尼相比，在LUX-LUNG7研究中，一線頭對頭對比使用阿法替尼或吉非替尼。阿法替尼治療患者的中位OS為27.9個月，而吉非替尼治療患者的中位OS為24.5個月，兩者相差3.4個月，無統(tǒng)計學(xué)差異，p=0.258。同為二代，達克替尼的數(shù)據(jù)似乎比阿法替尼要更好，但達克替尼的試驗有個缺陷，排除了腦轉(zhuǎn)移患者。但同以吉非替尼相比，兩者的獲益差距還是更支持達克！當然也不忘了EGFR大佬奧希替尼，目前奧希替尼的FLAURA研究OS還沒成熟，期待兩者OS的對比值。

OS亞組分析發(fā)現(xiàn)，達克替尼對19del及L858R兩種突變類型的療效比較接近（34.1m，32.5m），而我們知道第一代對19del的整體療效更好一些。另外，亞洲人群中達克替尼組的OS為34.2個月，吉非替尼組OS為29.1個月，兩者并無差異（P=0.1879），不過PFS結(jié)果卻大有不同。

獨立委員會評審，達克替尼的中位PFS（無進展生存期）較吉非替尼延長了5.5個月，為14.7m vs 9.2m。研究者評審的數(shù)據(jù)，達克替尼的PFS也是比吉非替尼長（16.6m vs 11m）。

我們再重點看下獲益人群，可以發(fā)現(xiàn)達克替尼的PFS優(yōu)勢存在明顯的種族差異。在亞洲人群中，達克替尼的PFS明顯更優(yōu)于吉非替尼（HR：0.51），而在非亞洲人群的PFS差異其實并不明顯，說達克替尼是專為亞洲人量身定制的TKI一點也不為過。2017年CSCO公布的中國患者同樣有顯著療效，獨立評審委員會評審的達克替尼PFS為16個月，吉非替尼為9.2個月，疾病進展或死亡風險下降了49.3%。

另外，無論是EGFR19/21突變類型，達克替尼都能獲益。

達克替尼的ORR（客觀有效率）并不明顯優(yōu)于吉非替尼（IRC評估結(jié)果76% vs 70%，P=0.2541）。不過在療效持續(xù)時間（DOR）方面，達克替尼幾乎延長了一倍！為14.8m vs 8.3m。

相比一代TKI，達克替尼明顯提高了患者的生活質(zhì)量。尤其是在胸痛（P=0.0235）、口腔潰瘍（P＜0.01）及腹瀉（P＜0.01）的改善更明顯。因此對生活要求高的患者，相比吉非替尼，達克替尼是更好的選擇。

與一代TKI相比，達克替尼的安全性更差。3級及以上AE（不良反應(yīng)）發(fā)生率為63%，而吉非替尼只有41%。達克替尼組因AE引起永久停藥的發(fā)生率為10%，吉非替尼組為7%，原因可能是達克替尼與廣泛HER靶點結(jié)合有關(guān)。

與同樣二代的阿法替尼間接對比，LUXLUNG3及6研究中一線用阿法替尼患者≥3級AE發(fā)生率為49%及36%。三代TKI奧希替尼的安全性比一二代TKI都好。多藥對比，達克替尼的副作用偏大，臨床使用應(yīng)引起注意。

對于耐受性較差的患者，也可以通過減少藥量來降低AE發(fā)生。并且ARCHER1050亞組分析顯示，減量并不會引起PFS及OS的縮短（如下圖），療效上不打折，是個臨床解決AE的好方案。

（圖片來源于腫瘤資訊）

值得注意的是，ARCHER1050研究并未納入腦轉(zhuǎn)移患者，因此達克替尼的顱內(nèi)療效不明確。因此美國NCCN肺癌指南也標明，對于腦轉(zhuǎn)移的患者，建議選擇其他治療方案。

不過達克替尼可能對腦轉(zhuǎn)有預(yù)防作用，在研究中，達克替尼組只有1例發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，而吉非替尼組有11例，結(jié)論尚需大數(shù)據(jù)驗證。相比之下，目前治療腦轉(zhuǎn)最強的TKI是奧希替尼，腦轉(zhuǎn)患者一線治療PFS達到了15.2m，而治療過程中新發(fā)腦轉(zhuǎn)為3%，低于1代TKI的7%。因此腦轉(zhuǎn)患者一線治療首選三代奧希替尼。 

在一項試驗中納入了30例HER2突變體患者，HER2突變的26例患者，有3例達到PR，反應(yīng)持續(xù)時間分別為3個月，11個月和14個月。4例HER2擴增腫瘤患者未發(fā)生部分反應(yīng)。 HER2突變患者中位OS為dacomitinib開始后9個月，HER2擴增為5至22個月。

另一項研究納入了HER2及EGFR20ins患者，44例EGFR20ins患者中19種不同的插入突變類型，一例D770delinsGY類型的患者用達克替尼達到了PR。47例HER2 20ins患者使用達克替尼治療，僅有兩名患者產(chǎn)生部分應(yīng)答，他們的突變形式是P780_Y781insGSP和M774delinsWLV。

相比其他二代TKI，阿法替尼治療EGFR 20ins的患者（23例）ORR為8.7%，中位PFS為2.7 個月，阿法替尼的療效可能更好一些。

達克替尼在經(jīng)化療或TKI治療后進展患者的后線使用療效不理想，相比厄洛替尼，PFS及OS并無明顯獲益，不做推薦。

另外，對于非EGFR突變選擇人群，達克替尼亦無顯著表現(xiàn)，PFS及OS與化療相當。

達克替尼的進入，最直接的影響就是對于目前的EGFR用藥安排。在一代二代三代藥物的不斷迭代下，目前EGFR排兵布將處于史上爭議最多的多樣化時代。以這個議題開會能相信能講一天。是一代耐藥后序貫三代？還是二代序貫三代？還是直接三代？那簡單粗暴的辦法，數(shù)據(jù)論英雄。先看一下各代藥物在各自研究中的耐藥時間PFS。

從目前的PFS數(shù)據(jù)來看，一線用奧希替尼的PFS最長，達到18.9個月，而達克替尼在其次（14.7個月，亞洲人群16個月），阿法替尼為11個月。一代的要更低。因此單從數(shù)據(jù)上比較，一線直接使用奧希替尼的PFS維持時間最長。

不過，很多人都考慮耐藥后繼續(xù)用藥的問題，因為我們知道一代二代耐藥后有60%的患者可以出現(xiàn)T790M，這類患者可以通過使用奧希替尼在獲得10.1個月的PFS。因此對于此類人群，似乎采用一線療效最好的達克序貫三代奧希，獲得無進展生存時間PFS是最長的。如下圖，累積數(shù)據(jù)可達到24.2個月的PFS時長。

但是，我們也無法忽略腦轉(zhuǎn)因素，鑒于目前達克替尼的臨床研究尚未證實其對腦轉(zhuǎn)的患者的療效。因此建議對于具有腦轉(zhuǎn)的患者，一線直接使用控腦效果最佳的奧希替尼，預(yù)期最好。

達克來襲，您認為目前最好的藥物搭配該如何呢？