北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科申占龍課題組與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院免疫學(xué)研究所劉萬里課題組合作攻關(guān)，在IgG1記憶性B淋巴細胞調(diào)控結(jié)直腸腫瘤免疫微環(huán)境研究領(lǐng)域取得重要進展，在國際著名生物醫(yī)學(xué)雜志Journal of Clinical Investigation發(fā)表研究論文“An Asian-Specific Variant in Human IgG1 Represses Colorectal Tumorigenesis by Shaping the Tumor Microenvironment”，揭示了亞洲人特異性的IgG1記憶性B細胞抗原受體膜聯(lián)免疫球蛋白IgG1重鏈基因的單核苷酸多態(tài)性變異體（簡稱為hIgG1-G396R）抵御結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展，并分析了IgG1記憶性B細胞在重塑腫瘤抗癌微環(huán)境中的作用機制和潛在應(yīng)用。

T細胞在腫瘤免疫逃逸和作為藥物治療靶點的重要性已經(jīng)獲得公認，但是對B細胞的研究相對較少。最近研究發(fā)現(xiàn)，B細胞在幾種癌癥類型（包括乳腺瘤、黑素瘤、結(jié)直腸癌、卵巢癌等）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。申占龍課題組前期在結(jié)直腸免疫細胞圖譜的刻畫工作中發(fā)現(xiàn)，B細胞與T細胞、DC細胞具有互作關(guān)系（Cell，2020），但是B細胞在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中通過何種機理發(fā)揮作用尚未完全清楚。合作者劉萬里課題組前期和北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科栗占國課題組研究發(fā)現(xiàn)亞洲人特異性的hIgG1-G396R變異體增強了B細胞活性，增加了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的易感性 (Science, 2018)。hIgG1-G396R變異體是否在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮保護性作用尚屬未知。申占龍課題組聯(lián)手劉萬里課題組圍繞hIgG1-G396R在結(jié)直腸癌中的作用和機制展開聯(lián)合研究。

研究者們對一千余例結(jié)直腸癌患者隊列進行流調(diào)分析，發(fā)現(xiàn)hIgG1-G396R純合基因型的腫瘤患者可以明顯改善總體預(yù)后生存和無進展預(yù)后生存，多因素COX風(fēng)險分析揭示hIgG1-G396R純合基因型對于結(jié)直腸癌患者是獨立的保護性預(yù)后生存因素。進一步研究發(fā)現(xiàn)，與攜帶野生型、hIgG1-G396R雜合子患者相比，攜帶hIgG1-G396R純合子結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織有更多的漿細胞、CD8+T細胞和DC細胞浸潤以及TLS（三級淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)）形成。hIgG1-G396R同源體小鼠的腫瘤微環(huán)境得到類似結(jié)果，并檢測到更高水平的IgG抗體、IFN-γ和顆粒酶B表達。單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)在攜帶hIgG1-G396R結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織中，漿細胞、TH細胞和記憶性T細胞增加，而耗竭性T細胞減少。這提示我們，記憶性B細胞抗原受體hIgG1-G396R變異體不僅影響了腫瘤組織中漿細胞的分化和腫瘤特異性抗體的產(chǎn)生，還可以重塑腫瘤免疫微環(huán)境，動員T細胞和DC細胞發(fā)揮更強的抗腫瘤能力。研究者們還發(fā)現(xiàn)，過繼輸注hIgG1-G396R同源體小鼠體內(nèi)的高反應(yīng)性B細胞可減緩結(jié)腸腫瘤的生長速度，具有抗腫瘤作用。

上述研究說明hIgG1-G396R變異體可能是結(jié)直腸癌患者的重要保護性預(yù)后因素，揭示hIgG1-G396R在結(jié)直腸癌領(lǐng)域具有作為患者預(yù)后指標(biāo)的應(yīng)用潛力，為患者的生存預(yù)測、用藥指導(dǎo)等提供參考價值，也提示IgG1+ B細胞過繼轉(zhuǎn)移可能是癌癥免疫療法的有力策略之一，并激勵更多的研究者們探索將B細胞應(yīng)用于免疫治療的可能性。這一系列的研究結(jié)果加深了人們對記憶性B細胞在結(jié)直腸癌中的功能和保護性免疫學(xué)機制的認識，為臨床不同基因型結(jié)直腸癌患者的預(yù)后水平和臨床病理特征進行合理的預(yù)測，也為記憶性B細胞進行過繼轉(zhuǎn)移治療癌癥提供了創(chuàng)新性的研究模式。

劉萬里課題組已畢業(yè)的楊冰博士、申占龍課題組已畢業(yè)的張振博士、劉萬里課題組隊已畢業(yè)的陳相軍博士為本文的并列第一作者。劉萬里和申占龍為論文共同通訊作者。該研究得到北京大學(xué)張澤民教授、周曉華教授，中山大學(xué)鄺棟明教授，深圳灣實驗室張雷研究員，北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國教授、王杉教授、葉穎江教授，復(fù)旦大學(xué)吳凡教授、黃競荷教授、陸路研究員，中國科學(xué)院生物物理研究所李巖教授，清華大學(xué)祁海教授等多位老師的大力支持。

 IgG1記憶性B細胞抗原受體膜聯(lián)重鏈hIgG1-G396R變異體重塑結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境，并增強抗腫瘤免疫力的示意圖。左側(cè)為對照組，右側(cè)為hIgG1-G396R純合基因型腫瘤患者增強的抗腫瘤免疫微環(huán)境：包括增強的TLS結(jié)構(gòu)和功能，增加的IgG1+漿細胞分化和浸潤，上調(diào)的IgG1抗體浸潤，進而通過抗體恒定區(qū)調(diào)理效應(yīng)發(fā)揮功能（ADCP、ADC等）