1月21日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李懿課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cancer Letters上發(fā)表了題為“High-affinity human programmed death-1 ligand-1 variant promotes redirected T cells to kill tumor cells”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)高親和性hPD-L1變異體促進(jìn)定向性T細(xì)胞殺傷腫瘤。

程序性死亡蛋白配體1(programmed cell death protein ligand-1, PD-L1) 廣泛表達(dá)于正常細(xì)胞，并高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞。程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1) 是PD-L1的受體之一，高表達(dá)于活化的T細(xì)胞。PD-L1與PD-1的結(jié)合可抑制T 細(xì)胞的功能，抑制自身免疫反應(yīng)和維持自身免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性，同時(shí)也是腫瘤免疫逃逸的機(jī)制之一。目前，腫瘤臨床治療采用抗PD-1抗體（如Pembrolizumab和Nivolumab）和抗PD-L1抗體（如Atezolizumab）阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，逆轉(zhuǎn)處于耗竭狀態(tài)的T細(xì)胞。同時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道野生型或高親和性PD-1也能阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。但至今仍無關(guān)于高親和力PD-L1蛋白及其功能的報(bào)道。

該課題組依據(jù)mPD-1/hPD-L1 復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)(PDB: 3SBW)，運(yùn)用課題組較為成熟的噬菌體展示平臺(tái)，并結(jié)合定向分子進(jìn)化技術(shù)，篩選獲得了一個(gè)hPD-L1變異體(以下稱為L(zhǎng)3C7c)。L3C7c與hPD-1以高親和力結(jié)合。L3C7c融合蛋白促進(jìn)體外定向性T細(xì)胞增值、分泌細(xì)胞因子和殺傷腫瘤細(xì)胞，表現(xiàn)出與野生型hPD-L1相反的生物學(xué)功能，并略優(yōu)于Pembrolizumab。在人外周血單個(gè)核細(xì)胞重建的免疫系統(tǒng)人源化NOD-SCID-b2m荷瘤小鼠中，L3C7c融合蛋白顯著性協(xié)助高親和力T細(xì)胞活化芯(HATac-NYE)導(dǎo)向T細(xì)胞抑制黑色素瘤生長(zhǎng)，其抑瘤效果顯著性優(yōu)于pembrolizumab。在免疫系統(tǒng)健全的Balb/c 荷瘤小鼠中，L3C7c融合蛋白顯著促進(jìn)樹突狀細(xì)胞疫苗抑制直腸癌生長(zhǎng)，而L3C7v(僅保留L3C7c 的可變區(qū))融合蛋白的抑瘤效果顯著性優(yōu)于L3C7c融合蛋白。

該研究成果跳出以抗體作為阻斷性蛋白的框架，以PD-1信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)理為導(dǎo)向，重新探討免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的研發(fā)思路。高親和性hPD-L1變異體的進(jìn)一步優(yōu)化，有望為腫瘤患者提供更優(yōu)質(zhì)的國(guó)產(chǎn)化PD-1通路阻斷性蛋白藥物。

優(yōu)選高親和力PD-L1分子L3C7c融合蛋白在免疫健全Balb/c 荷瘤小鼠模型中的效能試驗(yàn)。