造血干細胞移植（HSCT）是血液惡性腫瘤和再生障礙性貧血、地中海貧血等骨髓衰竭性疾病的有效治療手段，也是核輻射損傷的唯一治療手段。近年來非體外去T單倍型相合造血干細胞移植體系的推廣應用，基本解決了造血干細胞移植供體細胞來源的難題。然而，仍然有5-20%的患者可發(fā)生原發(fā)或繼發(fā)性造血干細胞植入不良，研究表明骨髓微環(huán)境損傷是導致植入不良的主要機制之一。

間充質干細胞（MSC）是骨髓微環(huán)境的重要細胞組成，并且由于其臨床細胞治療的可及性，對治療造血干細胞植入不良具有重要的基礎和臨床意義。臨床研究發(fā)現(xiàn)，藥物處理、感染和炎癥反應等刺激因素與造血干細胞植入不良密切相關，然而上述刺激因素導致骨髓微環(huán)境損傷進而影響造血干細胞植入不良的機制還不清楚。

近日，中山大學中山醫(yī)學院趙萌教授和孫逸仙紀念醫(yī)院蔣琳加研究員聯(lián)合帶領的團隊在 Blood 期刊發(fā)表了題為：The RIG-I-NRF2 axis regulates the mesenchymal stromal niche for bone marrow transplantation 的研究論文。

研究團隊系統(tǒng)研究了RIG-I-NRF2信號通路對骨髓MSC成骨分化和支持造血重建功能的調控作用和分子機制，并進一步證實骨髓MSC中的RIG-I-NRF2信號是調控造血干細胞移植后應急髓系分化（Emergency myelopoiesis）抵抗細菌感染的關鍵機制。

RIG-I維甲酸誘導基因-I（retinoic acid-inducible gene I）是最初是在維甲酸（ATRA）誘導白血病分化治療研究中發(fā)現(xiàn)的維甲酸上調基因。RIG-I重要的病毒識別受體，可以識別雙鏈RNA病毒，參與宿主抗病毒免疫反應。RIG-I還是干擾素調控基因（Interferon-stimulated genes），參與病毒識別以外的功能。蔣琳加和諸江團隊曾發(fā)現(xiàn)，RIG-I在白血病細胞內可通過調控AKT和STAT1信號通路影響白血病細胞的增殖和干性維持。

本研究發(fā)現(xiàn)RIG-I在骨髓MSC里低表達，但是ATRA和IFN、LPS、細菌感染等刺激可在MSC中顯著上調RIG-I的表達。研究者以ATRA處理為模型深入研究了RIG-I上調對骨髓MSC的體內功能調控作用。研究發(fā)現(xiàn)，ATRA處理可顯著抑制MSC的自我更新和成骨分化能力導致骨質疏松癥，并且ATRA預處理損傷骨髓MSC的造血支持能力導致受體小鼠造血干細胞植入效率顯著降低。研究者進一步利用RIG-I敲除小鼠模型證實，ATRA處理所導致的MSC功能損傷是RIG-I上調導致，敲除RIG-I后可顯著阻斷ATRA處理所導致的骨質疏松和造血植入不良。機制研究發(fā)現(xiàn)RIG-I上調會影響Trim25-Keap1復合體導致抗氧化蛋白NRF2的降解，進而影響MSC的自我更新、多向分化和造血支持等能力。研究者進一步證實，IFN、LPS和細菌感染所導致的骨髓微環(huán)境損傷和造血植入不良，也是在骨髓MSC中上調RIG-I并影響Trim25-Keap1復合體導致NRF2降解和ROS上升所致。

以上研究證實，RIG-I-NRF2調控MSC抗氧化的關鍵信號，也是維持MSC干細胞自我更新、多向分化以及發(fā)揮造血支持功能的關鍵信號。與此一致的是，之前臨床研究也發(fā)現(xiàn)植入不良患者的骨髓MSC具有較高的活性氧水平和較差的自我更新及多向分化潛能。

研究團隊還發(fā)現(xiàn)骨髓MSC是支持HSCT后并發(fā)細菌感染后，造血干細胞應急髓系分化（Emergency myelopoiesis）抵抗細菌感染的關鍵機制，這進一步證實了骨髓微環(huán)境對造血干細胞移植后抗感染免疫的重要調控作用。（生物谷Bioon.com）