2021年5月24日，F(xiàn)DA宣布授予RAF/MEK抑制劑VS-6766與FAK抑制劑Defactinib的聯(lián)合用藥方案突破性療法的稱號，用于治療所有復(fù)發(fā)性低度漿液性卵巢癌經(jīng)治患者，無論患者術(shù)后的KRAS狀態(tài)如何，或已經(jīng)接受過包括含鉑化療在內(nèi)的一種或多種前線方案治療。

這一方案最大的特點(diǎn)在于，通過兩款藥物的聯(lián)合，突破了患者KRAS突變狀態(tài)的限制，讓一部分非常難治的患者，有了延長生存期的希望。

根據(jù)正在進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期FRAME試驗(yàn)已經(jīng)公開的結(jié)構(gòu)，不論KRAS突變狀態(tài)，接受治療的患者整體緩解率為52%。

而亞組分析結(jié)果顯示，KRAS突變陽性的患者整體緩解率達(dá)到了70%（7/10），KRAS突變陰性的患者整體緩解率為44%。

RAS突變是一種檢出率很高的原癌突變，與約三分之一的人類癌癥（尤其是歐美人的癌癥）相關(guān)，最常見的亞型為KRAS突變。但不論是對于研究者還是患者來說，這都是一種令人感到非常棘手的突變類型。

從研究者的角度來說，這類靶向藥物的研發(fā)非常困難，既往研究的藥物療效并不理想，甚至于RAS一度被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)；從患者的角度來說，發(fā)生了這類突變的患者治療非常困難，對于各類現(xiàn)有方案均不敏感，患者生存期難以保障。

自從被確認(rèn)為原癌突變以后的近三十年內(nèi)，KRAS抑制劑的研發(fā)都止步不前。并不是沒有新藥問世，只是各類新藥的療效都不盡理想，很難真正投入臨床。

通常情況下，KRAS突變發(fā)生在腫瘤惡變的早期，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的KRAS突變表達(dá)狀態(tài)高度一致。一般認(rèn)為，KRAS基因的表達(dá)狀態(tài)不會因治療而發(fā)生變化。

這樣的特點(diǎn)為KRAS成為靶向藥物的靶標(biāo)提供了可能性，目前臨床上已經(jīng)有多款KRAS抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段或獲批上市，取得了歷史性的突破。

但整體來說，KRAS突變的生物化學(xué)原理比較復(fù)雜，因此還有一種藥物研發(fā)及治療的策略也受到了重視，即通過抑制KRAS的下游通路，發(fā)揮治療的效果。

KRAS的主要下游通路包括RAF-MEK-ERK途徑和PI3K-AKT-mTOR途徑。抑制這兩個(gè)途徑作用效果的治療手段，同樣可以成為KRAS突變型患者的針對性治療方案。

在此次取得突破性療法指定的兩款藥物中，VS-6766是一款RAF/MEK抑制劑，主要用于抑制第一條通路中關(guān)鍵蛋白質(zhì)的效果。

提到RAF，大家自然會首先想到BRAF。BRAF突變可能見于多個(gè)癌種，約50%~70%的惡性黑色素瘤、40%~70%的乳頭狀甲狀腺癌、35%~60%的卵巢癌、5%~15%的結(jié)直腸癌、1%~3%的非小細(xì)胞肺癌患者存在BRAF突變，整體約占全部惡性腫瘤的8%。BRAF V600E是BRAF突變最常見的亞型。

事實(shí)上，BRAF是RAF最常見的亞型之一，在RAF-MEK-ERK途徑中發(fā)揮作用。由于這一途徑位于KRAS的下游，因此抑制這一途徑中蛋白質(zhì)的靶向治療藥物，對于KRAS突變驅(qū)動(dòng)的癌癥，同樣可以發(fā)揮一定的治療效果。

這一靶標(biāo)的在研新藥很多，其中國內(nèi)自主研發(fā)的新藥包括RX208及HL-085等均在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，招募各類實(shí)體瘤患者，有需求的患者可以聯(lián)系醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）咨詢詳情。

Defactinib則是一款FAK抑制劑。FAK的全稱是粘著斑激酶，屬于非受體酪氨酸激酶，經(jīng)過活化后能夠激活一些相關(guān)蛋白質(zhì)，進(jìn)而激活PI3K-AKT這一途徑。

相關(guān)研究證實(shí)，F(xiàn)AK與細(xì)胞移動(dòng)有密切的關(guān)系，因此其過度表達(dá)可能導(dǎo)致癌癥的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，與惡性程度密切相關(guān)，可導(dǎo)致包括三陰性乳腺癌等在內(nèi)的各類癌癥患者生存期縮短，也可能導(dǎo)致患者對常規(guī)的治療方案產(chǎn)生耐藥性。

因此，F(xiàn)AK及其同系物Pyk2都可以作為靶向治療的靶標(biāo)，并具備用于治療KRAS驅(qū)動(dòng)的癌癥的潛力。除Defactinib以外，目前還有多款FAK/Pyk2抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括韓國研發(fā)的SJP1602及我國自主研發(fā)的IN10018等，其中部分藥物正在招募患者，大家可以咨詢醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解詳情。

低度漿液性卵巢癌中KRAS突變的檢出率比較高，這類患者對于多種治療方案耐藥，長期以來療效并不理想。

獲得突破性療法的稱號，意味著比起現(xiàn)有方案，新方案能夠在至少一個(gè)臨床終點(diǎn)上帶來實(shí)質(zhì)性的突破。此項(xiàng)試驗(yàn)中，VS-6766與Defactinib這兩款藥物的聯(lián)合，展現(xiàn)出了良好的療效與穩(wěn)定的安全性，并有望取得更大的突破。

除了卵巢癌，VS-6766與Defactinib的聯(lián)合用藥組合還正在KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。除此以外，這一組合治療胰腺癌、子宮內(nèi)膜樣癌及黑色素瘤等患者的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目也正在籌備中，有望將適應(yīng)癥范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。

KRAS突變屬于癌癥中相對難治的亞型，且患者數(shù)量極多。任何一種可能帶來實(shí)質(zhì)性改善的新藥、新療法，都將成為患者延長生存期的希望。

關(guān)于KRAS突變患者的其它治療方案，大家可以參考《與近三分之一的人類癌癥有關(guān)！曾經(jīng)“不可成藥”的突變，終于迎來了大批“克星”！》，或咨詢醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）。