2019年底，國家衛(wèi)健委舉行的新聞發(fā)布會上，時任我國腫瘤專業(yè)質(zhì)控中心主任赫捷指出，我國惡性腫瘤患者的整體5年生存率，已經(jīng)從10年前的30.9%，提升到了如今的40.5%。
數(shù)字上近10%的跨越，意味著上千萬的患者生存期顯著的延長，累計保留下來的生存年更是難以計數(shù)。而這種改變，與癌癥精準治療的發(fā)展是密切相關的。
靶向治療藥物和免疫治療藥物的誕生，成為了眾多晚期癌癥患者延長生命的希望。通過一代代藥物的“接力”，癌癥患者的生命一段段延長，甚至有一部分類型的患者，生存5年、7年也不再是奢望。
你嘗試過這些新藥嗎？你知道它們是怎樣做到大幅超越化療的效果，又一代代“接力”、將療效“繼承”下去的嗎？
我們都知道，癌癥發(fā)生最主要的原因之一就是基因突變。一部分患者的發(fā)病起始于某種“驅(qū)動基因突變”，也有一部分患者因某種致癌因素導致細胞內(nèi)廣泛出現(xiàn)多種基因突變而癌變。
而前一類患者，正是最適合接受靶向治療的癌癥患者。能夠特異性地抑制某類蛋白質(zhì)的靶向藥物在癌癥治療中取得了令人矚目的成就，一些原本生存期更短、治療更困難的癌癥亞型，因靶向藥物的存在而成為了生存期更長的亞型。
其最主要的原理是在細胞分子水平上，針對某個已經(jīng)明確的致癌位點（可能是某個蛋白質(zhì)分子，或者一段基因片段）來設計相應的治療藥物。進入人體后，藥物會與該位點相結(jié)合來發(fā)揮作用，使腫瘤細胞特異性死亡。
用通俗一些的話來說，由于基因突變，患者體內(nèi)的癌細胞會大量合成某種具有促進生長、分裂，并抑制細胞死亡的蛋白質(zhì)，或在復制的過程中產(chǎn)生某些異常的基因片段。這些蛋白質(zhì)或基因片段的異常，使癌細胞的外在表現(xiàn)同樣異于正常細胞，而靶向治療藥物能夠?qū)ｉT將它們識別出來并與它們結(jié)合，殺掉這個癌細胞，達到抗癌的目的。
經(jīng)歷過反復的臨床試驗與實際應用驗證之后，目前的靶向治療已經(jīng)成為了晚期癌癥患者首先考慮的重要方案之一，在部分癌種中的重要性甚至居于化療之前。
小匯有話說
耐藥，是癌細胞的“求生”
但即使是一種曾經(jīng)效果顯著、讓病灶體積顯著縮小甚至消失不見的藥物，在患者發(fā)生耐藥之后，也會迅速地失去效果，腫瘤病灶再次開始生長。
因此，如何應對癌細胞突變而導致的耐藥，成為了延長癌癥患者生存期的重點之一。
任何一個細胞都有求生的本能——癌細胞也不例外。2020年6月刊登于SCIENCE雜志上的一篇文章中指出，當癌細胞感到“危險”（比如暴露于各類癌癥治療手段之下）的時候，就會通過在DNA復制過程中產(chǎn)生大量的錯誤，進而產(chǎn)生耐藥性以求生存。
近2/3的致癌突變發(fā)生在DNA的復制過程中。與正常的復制相比，發(fā)生錯誤的概率就像是從一套卡片當中抽一張“王”。通過增加這些會導致致癌突變的“錯誤”的發(fā)生數(shù)量、或者說增加了“抽卡”的次數(shù)，總會有一部分癌細胞最終“抽取”到了這個耐藥突變，“抵抗”住了靶向藥物的“攻擊”，“求生”成功。
癌癥患者也要“求生”，因此癌細胞求生成功絕對不是我們希望看到的。如何避免耐藥，或者在耐藥之后更換一種更有效的新治療方案，成為了延長患者生存期的要點。
如果一款藥物沒有效果了，那就換一款有效果的藥——按照這樣最直接的思路，患者對前線治療耐藥之后的解決方案，應當是換一款藥物來治療。
隨著靶向治療藥物研發(fā)的深入，越來越多的靶向藥有了“下一代”。這些“第二代”、“第三代”的藥物，或針對前代藥物的不足進行改進，或靶向前代藥物的常見耐藥突變靶點，對于耐藥患者療效更佳。
像這樣“接力”使用針對同一靶點的多代藥物的治療方式，在癌癥治療中同樣被稱為“序貫”治療方案，是延長患者生存期的有效手段之一。
賽道1：EGFR的“1+3”，半數(shù)患者生存近5年！
2019年WCLC大會上的報告指出，采用“1+3”模式治療，即在接受一代EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)使用三代藥物治療的患者中，發(fā)生T790M突變的患者中位總生存期能夠達到58.0個月；耐藥突變型不明的患者中位總生存期為28.3個月，同樣有所延長，但整體療效比明確存在T790M突變的患者差一些。
第二代EGFR抑制劑對于藥物化學結(jié)構做出了改進，從可逆的結(jié)合方式轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡娴慕Y(jié)合。在采用“2+3”模式治療的患者中，發(fā)生T790M耐藥突變的患者中位總生存期可以達到41.3個月。
賽道2：ALK的“1+2”，半數(shù)患者生存超7年！
一項發(fā)布于2019年的現(xiàn)實世界研究分析了共計61個中心、864例ALK陽性非小細胞肺癌患者的治療結(jié)果。
535例患者首先接受克唑替尼治療，其中282例患者在克唑替尼治療后序貫了艾樂替尼（Alectinib）治療。結(jié)果顯示，這535例患者的中位總生存期為53.4個月；但其中接受克唑替尼治療后序貫艾樂替尼治療的患者中位總生存期可以達到88.4個月，即過半數(shù)的患者總生存期超過了7年！
賽道3：ROS1的“1+3”，半數(shù)患者無進展生存近3年！
在克唑替尼耐藥后采用序貫勞拉替尼的治療方案，ROS1陽性的非小細胞肺癌患者的生存期獲益非常顯著，中位無進展生存期可以達到12.7個月。將一線克唑替尼治療方案的獲益計算在內(nèi)，總的中位無進展生存期可以長達33.6個月！
賽道4：NTRK的“1+2”，半數(shù)患者達到臨床緩解！
除此以外，即使是以緩解率高、緩解時間長而著稱的兩款廣譜抗癌藥NTRK抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼，患者也可能在使用一段時間后發(fā)生耐藥。目前已經(jīng)走入臨床試驗的第二代NTRK抑制劑包括LOXO-195和TPX-0005（Repotrectinib）等。
根據(jù)2019年ESMO大會上公開的數(shù)據(jù)，LOXO-195治療曾經(jīng)接受過至少一種第一代NTRK抑制劑治療后耐藥的患者，整體緩解率達到了34%。
而根據(jù)最新一屆世界肺癌大會（WCLC）上公開的數(shù)據(jù)，使用TPX-0005治療第一代NTRK抑制劑耐藥的患者，整體緩解率達到了50%。
賽道N：更多抗耐藥突變新藥問世，“個性化”序貫治療未來可期
第三代EGFR抑制劑的研發(fā)基于人們對于第一代EGFR抑制劑耐藥后最常見的關守（Gatekeeper）突變T790M的充分研究；第四代EGFR抑制劑則是基于第三代耐藥的關守突變C797S。
第三代ROS1抑制劑的研發(fā)基于第一代ROS1抑制劑耐藥的G2032R突變；第二代NTRK抑制劑同樣是基于第一代藥物耐藥后常見的G595R突變等。
只有更加深刻地了解了患者癌癥發(fā)生、發(fā)展的機理，才能準確地從眾多靶向藥物中挑選出效果最好的一款，讓患者離5年生存、10年生存更近一些。
盡管通常療效更好、不良反應更少，但患者選擇使用哪款靶向藥物，并不是像拿著菜單選菜一樣，看哪種好就能選擇哪種的。使用某款靶向藥物，必須滿足一個前提條件——存在特定的突變（或者異常表達）。
如果說放在幾年前，可能大家還要問一句“基因檢測是什么”，但現(xiàn)在癌癥患者們對基因檢測可以說是耳熟能詳。即使是健康的人群，也可能因為篩查與預防某些特殊疾病的需求而選擇接受基因檢測。
這些“突變”經(jīng)常是導致患者患癌的原因，也就是所謂的“驅(qū)動基因”。它是患者患癌的“根本癥結(jié)”所在，在患者體內(nèi)的誕生甚至要早于癌癥的發(fā)生。只有通過基因檢測確定了患者存在某種驅(qū)動基因，才能有針對性地“對癥下藥”，選擇靶向藥物。
基因檢測就像是一塊靶向治療的“敲門磚”，由它負責打開門，患者們才能走入這個靶向治療的新世界里。
隨著癌癥靶向治療的發(fā)展，越來越多的靶點有了可以使用的靶向治療藥物，同時因其出色的療效而被寫入NCCN及CSCO等權威指南，成為了患者必須檢測的靶點、首要選擇的藥物。
僅以獲批藥物最多的癌種之一非小細胞肺癌為例。2011年時，非小細胞肺癌患者推薦檢測的靶點是EGFR和ALK；至2013年增加到包括HER2、BRAF等在內(nèi)的7項；至2017年，更是擴增至12項。
基因檢測的推廣帶來的是靶向治療的普及。許多原本只能采用標準化療、或已經(jīng)“無藥可用”了的患者，從這些個體化的治療方案中找到了適合自己的“特效藥”?？梢哉f，如果患者想要使用靶向藥物，想獲得更好的治療效果、更長的生存期，那么基因檢測一定是必備的項目。
全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)（400-666-7998）為患者提供專業(yè)的指導與報告解讀，現(xiàn)已啟動指南針計劃及方舟援助計劃，幫助因種種原因未能接受基因檢測，或希望在進行基因檢測后直接匹配臨床試驗項目的患者。
1997年，F(xiàn)DA批準了世界上首款靶向藥物，用于治療淋巴瘤的利妥昔單抗。此后，靶向藥物的發(fā)展進入了黃金的二十年，迄今仍在蓬勃發(fā)展中。
以非小細胞肺癌為例。目前已經(jīng)獲得FDA（或中國國家藥監(jiān)局）批準上市的靶向治療藥物已經(jīng)超過了20款?？此七x擇豐富的背后，是只有少數(shù)幾種突變類型患者可以受益的尷尬。
指南推薦檢測的12類靶點，并非個個都有獲批的藥物。部分突變亞型，比如KRAS，更多地是能夠告訴患者，使用哪些藥物的療效不好。
但臨床試驗的存在有效彌補了這一空白，扭轉(zhuǎn)了患者的治療困境。
2019年，臨床研究促進公益基金秘書長李樹婷在接受采訪時提到，在中國，只有大約3%的癌癥患者在治療的某個階段參加了臨床試驗。
2021年的歐洲肺癌大會上，全球肺癌聯(lián)盟公開了一項覆蓋了17個國家的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。五分之一的患者沒有參與過自己所接受的任何治療方案的決策，五分之一的患者未曾在治療過程中感受到尊重與尊嚴，十分之一的肺癌患者，甚至不知道自己患的是哪類腫瘤。
既往的統(tǒng)計數(shù)據(jù)也顯示，即使是在醫(yī)療水平相對發(fā)達的歐洲各國，也有超過一半的人不知道什么是癌癥的臨床試驗，22%的人從未聽說過臨床試驗。
3%，這一數(shù)字遠遠未能達到我們的患者應當?shù)玫降膸椭乃?。這不僅意味著我們的患者對于臨床試驗的認知相對缺乏，也意味著，許多臨床試驗項目招不到合適的患者、許多想?yún)⒓优R床試驗的患者找不到合適的項目。
隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，新藥與臨床試驗項目井噴式增多。但盡管如此，仍有大量的患者未能把握住這個機會。
當然，臨床試驗也并非毫無門檻，入組篩選是一個患者與研究者雙向選擇的過程。只有當患者滿足試驗的納入標準、試驗也滿足患者的治療期望的時候，雙方達成共識，患者才有可能參與到臨床試驗當中。
關于臨床試驗，大家可以參考我們之前的文章《患者和新藥之間，只差這五步》了解其意義、價值及申請方式，或參考《5月更新，170項臨床試驗匯總》尋找適合自己的臨床試驗項目。
