KRAS是癌癥中最常見的突變癌基因。在一系列實(shí)體瘤中，密碼子12的激活突變(尤其是G12D)的患病率最高。隨著KRAS-G12D抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，了解KRAS-G12D癌癥的生物學(xué)，并確定預(yù)測(cè)治療應(yīng)答的生物標(biāo)志物至關(guān)重要。最近，一種用于治療ras依賴型實(shí)體瘤最常見驅(qū)動(dòng)因素的新療法首次在人類中應(yīng)用?？诜矁r(jià)突變選擇性KRAS抑制劑RMC-9805首次用于KRAS- G12D突變實(shí)體瘤患者，這標(biāo)志著1/1b期臨床試驗(yàn)的開始。在本文中，我們將討論實(shí)體瘤的KRAS-G12D突變?nèi)绾斡绊懼委煼磻?yīng)。此外，我們將利用從G12C抑制劑臨床試驗(yàn)中獲得的知識(shí)，探索使用新型G12D抑制劑的潛在治療策略。

KRASG12D是人類癌癥中最常見的KRAS突變，在胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)、結(jié)直腸癌(CRC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中患病率最高。KRAS是一種gtp酶，在gdp結(jié)合的非活性狀態(tài)和gtp結(jié)合的活性狀態(tài)之間循環(huán)，在細(xì)胞增殖和存活的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。KRAS突變常見于癌和腺癌，最常發(fā)生的激活突變是4個(gè)熱點(diǎn)密碼子(12、13、61和146)的單核苷酸替換。密碼子12是所有4個(gè)熱點(diǎn)密碼子中突變頻率最高的，G12D突變通常最常見，其次是G12V、G12C和其他。

根據(jù)癌癥類型，G12D突變占kras突變癌癥的20 ~ 50%，包括50%的壺腹癌、48%的闌尾腺癌和44%的膽管癌。低度惡性漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌和肺腺癌是G12D突變不是最常見KRAS突變的少數(shù)幾種癌癥。在肺腺癌中，G12C突變比G12D更常見，可能是由于突變標(biāo)簽4(與吸煙相關(guān))的流行。相比之下，KRAS-G12D突變更有可能歸因于突變標(biāo)簽1和5。在胰腺癌中，與野生型KRAS、KRAS- g12r或KRAS- g12v突變相比，KRAS- g12d突變與較差的總生存率相關(guān)。在抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)治療的結(jié)直腸癌(CRC)中，KRAS野生型與KRAS突變型相比具有明顯的生存優(yōu)勢(shì)。然而，關(guān)于不同KRAS變異體的行為存在不一致的數(shù)據(jù)。同樣，不同KRAS變異體對(duì)肺腺癌預(yù)后的影響仍不清楚，一些證據(jù)表明G12D突變是不良生存的預(yù)測(cè)因子。

KRAS-G12D抑制劑的設(shè)計(jì)

等位基因特異性KRAS- g12c抑制劑的開發(fā)證明了之前無法用藥的KRAS靶向成功，從而引領(lǐng)了等位基因特異性和泛KRAS抑制劑的開發(fā)。使用反應(yīng)彈頭與突變的胱氨酸形成不可逆的共價(jià)鍵使靶向G12C成為可能。相比之下，由于不能直接靶向G12D蛋白中反應(yīng)性較低的突變型天冬氨酸，因此使用其他方法開發(fā)了G12D抑制劑。雖然目前沒有臨床數(shù)據(jù)，但KRAS-G12D抑制劑已在臨床前模型中進(jìn)行了測(cè)試。

KRAS抑制劑的療效

在NSCLC患者中，靶向EGFR或ALK的單藥治療可獲得70-90%的緩解率。相比之下，kras突變型癌癥不像EGFR或alk驅(qū)動(dòng)的癌癥那樣對(duì)致癌信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生依賴，而且這種依賴性在同一癌癥類型和不同癌癥類型的腫瘤之間存在差異。研究顯示，KRAS-G12C NSCLC患者的緩解率僅為30%。在這一亞組中，大多數(shù)患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，少數(shù)患者出現(xiàn)腫瘤縮小。此外，治療效果的持續(xù)時(shí)間有限，且以短期獲益為特征。對(duì)于CRC，應(yīng)答率更低，為7-19%。關(guān)鍵是，預(yù)測(cè)持久緩解(包括同時(shí)發(fā)生的突變)的生物標(biāo)志物在很大程度上仍然未知。目前正在對(duì)聯(lián)合療法進(jìn)行試驗(yàn)，EGFR抑制劑治療CRC患者獲得了初步結(jié)果。而NSCLC患者的抗pd -1治療(NCT04613596)聯(lián)合阿達(dá)格拉西布也顯示出了良好的效果。

RMC-9805是KRASG12D的gtp結(jié)合型和活性RAS(ON)形式的首個(gè)口服突變選擇性共價(jià)抑制劑。在RMC-9805、KRASG12D和親環(huán)素a之間形成穩(wěn)定的、高親和力的三復(fù)合物，通過干擾KRASG12D與RAF激酶等下游效應(yīng)蛋白的相互作用，從而抑制KRASG12D的下游信號(hào)傳導(dǎo)(ON)。

在體外和體內(nèi)的腫瘤模型中，RMC-9805處理引起KRASG12D選擇性和持續(xù)性修飾，導(dǎo)致RAS通路活性受到深度和持久的抑制，細(xì)胞增殖受到抑制，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

在使用KRASG12D異種移植瘤模型進(jìn)行的一項(xiàng)小鼠臨床試驗(yàn)中，根據(jù)mRECIST評(píng)估，在9個(gè)PDAC PDX和CDX模型中的7個(gè)和9個(gè)NSCLC PDX模型中的6個(gè)中，RMC-9805單藥口服給藥的耐受性良好，并誘導(dǎo)了客觀緩解。在少數(shù)對(duì)RMC-9805單藥治療反應(yīng)欠佳的模型中，不同RAS伴發(fā)抑制劑的聯(lián)合治療改善了抗腫瘤反應(yīng)的深度和/或持續(xù)時(shí)間。在這些研究結(jié)果的支持下，RMC-9805目前正處于IND-enabling的開發(fā)階段，以便在KRASG12D腫瘤患者中對(duì)單藥和聯(lián)合治療策略進(jìn)行臨床評(píng)估。

目前該臨床研究采用多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴(kuò)展設(shè)計(jì)。本研究的關(guān)鍵目標(biāo)是通過評(píng)估由290例KRAS驅(qū)動(dòng)的實(shí)體瘤患者組成的隊(duì)列，確定RMC-9805在KRAS g12d突變實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性。

RMC-9805作為Revolution Medicines的第三個(gè)開始臨床評(píng)估的口服RAS(ON)抑制劑，開始給患者用藥標(biāo)志著一個(gè)重要的里程碑，現(xiàn)在正在臨床中研究3高度創(chuàng)新的RAS(ON)抑制劑，這些抑制劑來自研究者開創(chuàng)性的三復(fù)合物抑制劑平臺(tái)，它們具有互補(bǔ)的特性——RMC-6236用于由多種RAS突變引起的癌癥患者，而突變選擇性化合物RMC-6291 [KRAS G12C]和RMC-9805 [KRAS G12D]用于攜帶特定突變的癌癥患者。

在1/1b期研究中評(píng)估的主要終點(diǎn)包括不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，以及劑量限制性毒性。與耐受性相關(guān)的次要研究終點(diǎn)包括RMC-9805達(dá)到最大血藥濃度時(shí)間的最大觀察血藥濃度、RMC-9805血藥濃度-時(shí)間曲線下面積、RMC-9805單次給藥至穩(wěn)態(tài)反復(fù)給藥的累積比、藥物消除半衰期。本研究的其他次要終點(diǎn)包括總緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、疾病控制率、至緩解時(shí)間和無進(jìn)展生存期。

憑借這一強(qiáng)大的臨床組合，以及豐富的額外突變選擇性候選藥物和研究階段資產(chǎn)，主要研究者相信試驗(yàn)有可能改變多種ras依賴癌癥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，包括NSCLC、胰腺癌和結(jié)直腸癌。

最近KRAS-G12C抑制劑的開發(fā)和實(shí)施表明，這只是一個(gè)開始：需要更強(qiáng)效的KRAS抑制劑和/或有效的聯(lián)合療法，以在臨床環(huán)境中釋放KRAS抑制的全部潛力。鑒于索托拉西布和阿達(dá)格拉西布單藥治療的緩解率較低，因此當(dāng)G12D抑制劑進(jìn)入臨床時(shí)，研究者可能會(huì)看到試驗(yàn)中優(yōu)先考慮聯(lián)合治療。此外，腫瘤的環(huán)境可能會(huì)影響患者的反應(yīng)。鑒于KRAS-G12D突變?cè)谠S多癌癥中常見，因此需要圍繞當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療設(shè)計(jì)聯(lián)合療法，并針對(duì)每種癌癥類型量身定制。這一方法還為利用與KRAS共突變基因相關(guān)的弱點(diǎn)的治療提供了途徑。

KRAS- g12d是腫瘤中最常見的KRAS突變。它具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和信號(hào)特性，驅(qū)動(dòng)高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，并表現(xiàn)出所有KRAS變異體中最強(qiáng)大的致癌潛力。雖然KRAS-G12D腺癌有一些共同特征，但攜帶G12D突變的影響受到起源組織和腫瘤內(nèi)存在的共突變的影響。這些因素在很大程度上決定了對(duì)當(dāng)前療法的療效，而KRAS-G12D抑制劑的治療需要基于腫瘤類型和腫瘤基因組圖譜中的因素。需要進(jìn)一步研究來確定哪些因素可預(yù)測(cè)對(duì)治療的應(yīng)答，以及哪種聯(lián)合療法對(duì)每種癌癥類型有效。鑒于等位基因特異性KRAS抑制劑的開發(fā)，研究者還需要開展研究，將KRAS等位基因之間的直接比較納入研究，從而更好地確定等位基因?qū)δ[瘤生物學(xué)的特異性影響。

參考文獻(xiàn)

1.Cook J.H.et al.The origins and genetic interactions of KRAS mutations are allele- and tissue-specific.Nat. Commun. 2021; 12: 1808

2.Alexandrov L.B.et al.The repertoire of mutational signatures in human cancer.Nature. 2020; 578: 94-101