我們都知道，在一款新藥獲批的同時(shí)，F(xiàn)DA經(jīng)常會(huì)同步批準(zhǔn)一些伴隨診斷手段，作為一種官方推薦的檢測(cè)方案，更好地判斷一名患者是否能夠從這種新治療方案當(dāng)中獲益。

奧拉帕利（Olaparib，Lynparza）是一款具有開創(chuàng)性意義的藥物。從最開始的BRCA1/2突變，到現(xiàn)在的同源重組修復(fù)缺陷（HRD），自上市至今，奧拉帕利的適應(yīng)癥經(jīng)歷了多次顯著的擴(kuò)展，有力地扭轉(zhuǎn)了卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等多類患者的生存困境。

而FDA也已經(jīng)為它專門批準(zhǔn)了多種伴隨診斷方案，逐漸完善著這款藥物的適用范圍。2020年獲批的三種伴隨診斷手段都在告訴我們，對(duì)于想要使用奧拉帕利的患者來說，僅僅檢測(cè)BRCA已經(jīng)不夠了！

2018年12月，奧拉帕利的卵巢癌一線維持治療適應(yīng)癥獲批時(shí)，F(xiàn)DA同時(shí)批準(zhǔn)了BRAC Analysis CDx作為伴隨診斷方案，用于鑒定患者的BRCA突變狀態(tài)。

2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了myChoice CDx作為奧拉帕利的卵巢癌適應(yīng)癥伴隨診斷方案，用以檢測(cè)患者的HRD狀態(tài)。

同月，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)了FoundationOne CDx和BRAC Analysis CDx作為奧拉帕利的前列腺癌適應(yīng)癥伴隨診斷方案，用以檢測(cè)存在同源重組修復(fù)（HRR）相關(guān)基因突變。

其中，F(xiàn)oundationOne CDx的324個(gè)基因中包含14個(gè)HRR相關(guān)的基因。這意味著，僅僅檢測(cè)BRCA1/2突變，遠(yuǎn)不能完整地評(píng)估患者的HRD狀態(tài)。

2020年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了FoundationOne CDx作為奧拉帕利的前列腺癌適應(yīng)癥伴隨診斷方案，用以檢測(cè)存在有害的或疑似有害的胚系及體系HRR相關(guān)基因突變。

看過這些FDA批準(zhǔn)的伴隨診斷項(xiàng)目，相信許多患者都產(chǎn)生了一些疑問：什么是HRD檢測(cè)？HRD檢測(cè)和BRCA檢測(cè)有什么關(guān)系？為什么原本應(yīng)當(dāng)檢測(cè)BRCA基因的患者，可以轉(zhuǎn)而使用HRD檢測(cè)？

事實(shí)上，BRCA突變只是多種可能導(dǎo)致HRD的原因之一，其它HRR相關(guān)基因突變同樣可能導(dǎo)致這一結(jié)果。以HRD最高發(fā)的癌種之一卵巢癌為例，根據(jù)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，存在HRD的患者在所有卵巢癌患者中約占53%，其中僅有約20%的患者屬于BRCA突變。

換句話說，進(jìn)行HRD檢測(cè)可以使PARP抑制劑敏感人群從占20%左右的BRCA突變?nèi)巳簲U(kuò)大到占50%左右的同源重組缺陷陽性人群。

標(biāo)準(zhǔn)的HRD檢測(cè)包括BRCA1/2突變狀態(tài)和基因組不穩(wěn)定性狀態(tài)的評(píng)分（GIS，或稱HRD評(píng)分），是一種比單純BRCA檢測(cè)更能有效評(píng)估患者對(duì)PARP抑制劑敏感程度的檢測(cè)方案。

PARP抑制劑一直是靶向治療藥物中比較特殊的一種。它們從最初問世開始就用于治療BRCA突變的患者，通過抑制一條與PARP相關(guān)的通路，來使因發(fā)生了BRCA突變而導(dǎo)致BRCA相關(guān)通路異常的癌細(xì)胞死亡。

隨著研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑在各類因HRR相關(guān)基因突變而導(dǎo)致的HRD陽性疾病的治療中同樣具有非常出色的效果。目前，這些研究主要集中在幾個(gè)HRD的“重災(zāi)區(qū)”，包括卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等。

根據(jù)PAOLA-1試驗(yàn)和PRIMA試驗(yàn)的結(jié)果，HRD檢測(cè)結(jié)果與卵巢癌患者接受PARP抑制劑一線維持治療的療效有顯著的關(guān)系。HRD陽性的患者，接受一線維持治療的無進(jìn)展生存期，顯著長于HRD陰性的患者。

同樣的結(jié)果也出現(xiàn)在尼拉帕利的臨床試驗(yàn)中。在攜帶BRCA基因突變的患者中，尼拉帕利治療的整體緩解率為29%；在不攜帶BRCA突變、但HRD陽性的患者中，尼拉帕利的整體緩解率為15%；在不攜帶BRCA突變、同時(shí)也不存在HRD狀態(tài)的患者中，尼拉帕利的整體緩解率僅為3%。

這些研究結(jié)果均證實(shí)，即使不存在BRCA突變，HRD陽性的患者仍然可以從PARP抑制劑的治療中獲益顯著。

隨著越來越多的研究結(jié)果出爐，專家們對(duì)于PARP抑制劑治療各類HRD陽性癌癥的重要性已經(jīng)給予了充分的重視。

以HRD最高發(fā)的癌癥之一卵巢癌為例，根據(jù)多項(xiàng)權(quán)威指南推薦，BRCA突變是卵巢癌初治患者必須檢測(cè)的生物標(biāo)志物之一；部分指南（中國專家共識(shí)）也推薦患者在條件允許的情況下評(píng)估HRD的狀態(tài)。

不僅是初治患者，各類經(jīng)過既往治療后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者同樣可以從上述幾種PARP抑制劑生物標(biāo)志物檢測(cè)當(dāng)中獲益。如果患者既往接受過檢測(cè)，通常情況下不推薦檢測(cè)同類項(xiàng)目；但如果患者既往接受的是BRCA檢測(cè)，且結(jié)果為陰性，也可以考慮進(jìn)行HRD檢測(cè)，進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)估。

根據(jù)Study19、NOVA、ARIEL3等多項(xiàng)研究的結(jié)果，鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可以從各類PARP抑制劑（包括奧拉帕利、尼拉帕利、魯卡帕利等）的治療當(dāng)中獲益，患者的無進(jìn)展生存期明顯更長。

而既往未進(jìn)行過BRCA1/2或HRD檢測(cè)且鉑耐藥復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，若考慮PARP抑制劑單藥作為后線治療，僅需接受胚系和（或）腫瘤BRCA1/2檢測(cè)。

同樣，Study42、ARIEL-2、QUADRA、CLIO等多項(xiàng)研究也已經(jīng)證實(shí)，PARP抑制劑末線治療也可使患者生存期獲益。

HRR檢測(cè)是一種針對(duì)同源重組修復(fù)（HRR）相關(guān)基因的檢測(cè)，其中包含BRCA1/2的檢測(cè)。如果說BRCA基因突變是導(dǎo)致HRD的一部分原因，那么HRR檢測(cè)中包含的檢測(cè)項(xiàng)目顯然能夠更全面地覆蓋HRD的各種成因。

專家指出，當(dāng)出于某些原因?qū)е翲RD檢測(cè)不可及時(shí)，也同樣可以考慮進(jìn)行HRR檢測(cè)，以判斷患者同源重組修復(fù)通路其他基因是否存在有害突變，同時(shí)也可以預(yù)測(cè)患者接受鉑類化療的敏感程度。

從目前市面上的產(chǎn)品來說，基礎(chǔ)的BRCA檢測(cè)是最多的，HRD和HRR檢測(cè)比較少。也因此，相當(dāng)一部分患者會(huì)陷入“已經(jīng)做過了BRCA檢測(cè)，究竟要不要再做一次HRD檢測(cè)”，或“HRD檢測(cè)比較貴，該不該多花一份錢”的糾結(jié)之中。

患者究竟需不需要進(jìn)行更多或更復(fù)雜的檢測(cè)？一次檢測(cè)的價(jià)格并不便宜，這些額外花出去的錢真的值嗎？

對(duì)此，小匯給各位患者的建議是，大家應(yīng)該根據(jù)患者的癌癥類型、分期、預(yù)計(jì)選擇的治療方案，結(jié)合相關(guān)臨床試驗(yàn)中得到的結(jié)果，并綜合考慮自身經(jīng)濟(jì)承受能力來進(jìn)行選擇。

如果希望得到更多或更加詳細(xì)的幫助，大家可以咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998），在專業(yè)醫(yī)學(xué)顧問的指導(dǎo)下進(jìn)行選擇。

目前，幾款已經(jīng)獲批上市的PARP抑制劑的適應(yīng)癥主要集中于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌這幾個(gè)癌種，換句話說，這幾個(gè)癌種的患者存在BRCA突變或HRD的概率比較大，接受HRD檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)存在HRD陽性、或者得到一些有價(jià)值的指導(dǎo)信息的可能性也會(huì)大一些。

BRCA的全稱是乳腺癌易感基因，對(duì)于乳腺癌的意義當(dāng)然也是非同尋常。除了預(yù)測(cè)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)精準(zhǔn)治療，BRCA及HRD檢測(cè)對(duì)于乳腺癌治療方案的選擇以及最終療效的評(píng)估也有非常重要的指導(dǎo)意義。

TNT研究結(jié)果顯示，在發(fā)生了BRCA1/2體細(xì)胞突變的患者中，卡鉑的響應(yīng)率為68.0%，而在BRCA1/2突變陰性的患者中，卡鉑的響應(yīng)率僅有28.1%。

另一項(xiàng)TBCRC30研究則是針對(duì)不同HRD狀態(tài)的患者使用鉑類和紫杉醇類化療的響應(yīng)率。盡管研究樣本較少、結(jié)果僅能作為參考，但我們還是可以從中看出一些趨勢(shì)：HRD陽性的患者使用順鉑和紫杉醇類化療的響應(yīng)率相似；HRD陰性的患者對(duì)紫杉醇的響應(yīng)率高于鉑類藥物，且高于HRD陽性患者的響應(yīng)率。

總得來說，如果晚期乳腺癌患者希望更精確地評(píng)估化療等治療方案的效果、并在綜合考慮過經(jīng)濟(jì)因素之后仍然認(rèn)為這部分額外花銷是值得的話，可以考慮進(jìn)一步地選擇HRD檢測(cè)。

包括奧拉帕利在內(nèi)的多款PARP抑制劑，都是非常重要的卵巢癌治療藥物，其應(yīng)用貫穿了患者的一線維持治療至后線、末線治療，因此患者接受BRCA檢測(cè)的獲益非常明確。

而越來越多針對(duì)HRD陽性患者的試驗(yàn)也證實(shí)，多款PARP抑制劑對(duì)于HRD陽性患者同樣具有比較顯著的治療效果，因此各位患者可以參考指南推薦或?qū)＜夜沧R(shí)，結(jié)合自身的治療意愿來進(jìn)行選擇。

HRD陽性的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌同樣是奧拉帕利的重要適應(yīng)癥，目前已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)。能夠獲批用于前列腺癌的藥物不多，如果患者有意嘗試奧拉帕利治療，可能需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下選擇HRD檢測(cè)。

2019年底FDA批準(zhǔn)了奧拉帕利的BRCA1/2突變陽性轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療適應(yīng)癥，與對(duì)照組相比，奧拉帕利治療能使患者的響應(yīng)率提升近一倍、緩解持續(xù)時(shí)間提升接近6倍之多。

目前，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NIRA-PANC）正在驗(yàn)證尼拉帕利單藥治療HRD陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的效果。