PARP智選®HRD檢測意義都在這里~拳打HRR腳踢BRCA，惠及更多患者

生物_醫(yī)藥_科研 2019-12-12

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最近，奧拉帕利進入醫(yī)保并獲批一線。熱門標志物BRCA1/2基因又站到舞臺中央，我們都知道BRCA檢測可以用作腫瘤遺傳篩查早預防早干預、可以指導奧拉帕利等PARP抑制劑的靶向治療、可以指導化療，是檢測最多的基因之一。既然有了BRCA檢測，為什么還需要HRR（同源重組修復）基因panel檢測呢？甚至最后需要終極的蓮和PARP智選?HRD（同源重組缺陷）檢測呢？下面我們來一探究竟！

PARP及PARP抑制劑

PARP——多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種DNA修復酶，在DNA修復通路中起關鍵作用，對細胞的穩(wěn)定和存活非常重要。DNA損傷斷裂時會激活PARP，它作為DNA損傷的一種分子感受器，具有識別、結(jié)合到DNA斷裂位置的功能，進而激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復過程。

PARP抑制劑與HRD——PARP抑制劑是靶向PARP的抗癌方法，利用合成致死效應殺死具有HRD的腫瘤細胞，并且起到增強放療和DNA損傷類化療藥物的效果。PARP功能喪失時，單鏈DNA 損傷不能通過PARP介導的堿基切除修復進行修復，積累的ssDNA損傷隨后通過細胞轉(zhuǎn)錄和復制轉(zhuǎn)變成雙鏈DNA 損傷。這些損傷在正常細胞中通過HR（DNA同源重組）進行修復，然而在HRD腫瘤細胞中無法進行HR修復，導致細胞死亡。PARP抑制劑奧拉帕利也歷史性進入醫(yī)保并獲批一線

BRCA1/2及HRR基因

DNA同源重組修復（HRR）是細胞穩(wěn)定和存活最重要的DNA修復機制之一。HRR是由多種分子參與的精確調(diào)控過程，包括ATM, BRCA1/2, CHEK2, BARD1, BRIP1,MRE11, RAD50, NBS1, RAD51C, RAD51D及 PALB2等。而BRCA1/2是最重要的HRR基因，在調(diào)節(jié)人體細胞的復制、遺傳物質(zhì)DNA損傷修復、細胞的正常生長方面有重要作用，也是聲名在外的抑癌基因。

BRCA1/2及HRR基因突變及檢測意義

BRCA1/2基因胚系突變與遺傳性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）綜合征相關，導致乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌等惡性腫瘤的患病風險增加，是應用最為廣泛的遺傳篩查基因。多種腫瘤中BRCA1/2基因突變可以預測對含鉑化療以及PARP抑制劑的療效，BRCA1/2基因檢測已經(jīng)獲批為伴隨診斷產(chǎn)品。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，除BRCA1/2基因外，其他HRR基因在腫瘤遺傳篩查和預測含鉑化療以及PARP抑制劑療效上有類似作用。HRR基因檢測panel（包含BRCA1/2）也逐漸取代了單純的BRCA檢測。

不同癌種HRR基因突變頻率一覽

不同研究中，HRR基因突變頻率有較大差異，胰腺癌HRR基因突變率可達35%，膀胱癌達到了34.4%，前列腺癌也高達33%。2017年ASCO的大型泛癌種研究（n=53619）報道，實體瘤中HRR基因的突變率為13%，除卵巢癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌外，HRR基因在膀胱癌、前列腺癌和胰腺癌等腫瘤中也有很高的突變率。總體來說BRCA1/2、PTEN、ATM和PALB2是突變率最高的HRR基因。PARP抑制劑在實體瘤中有非常廣闊的研究和應用前景，與此同時HRR基因檢測也將必不可少。

HRR基因突變只是導致HRD的部分原因

HRD是由多種原因造成的結(jié)果，而且大多數(shù)造成HRD的因素是未知的。BRCA1/2基因突變和其他HRR基因突變都只是造成HRD的小部分原因，僅僅檢測HRR基因突變無法完整評估HRD狀態(tài)，急需新的HRD檢測方法。需要注意的是，將HRR基因檢測夸大為HRD檢測的是明顯的錯誤。HRD最終導致DNA無法修復，導致基因組不穩(wěn)定，評估基因組不穩(wěn)定狀態(tài)是HRD檢測的最好方法。HRD檢測是基于全基因組測序（WGS）的檢測方法，優(yōu)于HRR基因panel檢測。

HRD檢測臨床獲益證據(jù)

多個大型臨床研究表明HRD檢測陽性率全面優(yōu)于其他檢測方法，臨床療效上也有可靠保證。尼拉帕利用于卵巢癌的PRIMA研究中，HRD+亞組中位PFS顯著提升11.5個月（21.9m vs 10.4m）；奧拉帕利+貝伐珠單抗治療晚期卵巢癌的PAOLA-1中，HRD+亞組中位PFS顯著提升19.5個月(37.2m vs 17.7m)。HRD+均成功預測了更好的PARPi臨床獲益。

蓮和醫(yī)療HRD檢測方案——PARP智選?

經(jīng)過大量臨床研究的證實，PARP抑制劑獲益患者的檢出率上，HRD檢測>HRR基因檢測>BRCA1/2檢測已經(jīng)毫無疑問?；谥袊颊邤?shù)據(jù)，經(jīng)過長期的研發(fā)及臨床驗證，蓮和醫(yī)療重磅推出HRD檢測產(chǎn)品——PARP智選?，完勝傳統(tǒng)基因檢測panel，篩選出高達50%的PARPi潛在獲益患者。在納入的BRCA-且HRD-患者中，PARPi有效率僅為10%；在納入的BRCA-且HRD+患者中，PARPi有效率高達88%！