2019年拉羅替尼的正式上市為整個(gè)癌癥醫(yī)療界掀起了一陣“廣譜抗癌”的熱潮，一時(shí)間NTRK突變也成為了最為炙手可熱的“廣譜抗癌靶標(biāo)”之代表。

越來(lái)越多的“舊靶標(biāo)”被發(fā)掘了廣譜抗癌的“新功能”，但也有許多“新靶標(biāo)”被發(fā)掘出來(lái)，成為了進(jìn)一步拓展靶向治療應(yīng)用范圍的“燈塔”。

NRG1正是這些“新靶標(biāo)”中之一。與NTRK相似，NRG1融合突變?cè)诖蟛糠殖Ｒ?jiàn)癌癥中的檢出率極低，但是可能發(fā)生于各類癌癥的患者，因而具有良好的廣譜抗癌潛力。

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1）的編碼基因?qū)儆诒砥どL(zhǎng)因子家族，其合成的蛋白質(zhì)NRG1屬于EGFR受體家族的四種蛋白質(zhì)之一。

正常生理狀態(tài)下，NRG1參與神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的正常發(fā)育，對(duì)于維持心臟的結(jié)構(gòu)、改善心臟效率以及在應(yīng)急條件下心肌細(xì)胞的存活和受損情況下心肌細(xì)胞的恢復(fù)具有重要的意義。

有證據(jù)表明，NRG1是抑癌基因的一種。其最常見(jiàn)的突變類型為融合突變，其融合基因包括CD47、SDC4、SLC3A2和ATP1B1等。NRG1突變已經(jīng)在非小細(xì)胞肺癌、膽囊癌、胰腺癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌及肉瘤等超過(guò)10種常見(jiàn)實(shí)體瘤中檢出，其中還包括許多對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案發(fā)生耐藥的癌癥類型。

NRG1融合突變?cè)诓煌愋桶┌Y中的檢出率

NRG1與ERBB家族（HER家族，包括HER1/2/3/4）存在一定的交互作用，主要作為一種激動(dòng)劑或配體與HER2或HER3/4的同二聚體或異二聚體“搭檔”。因此，當(dāng)NRG1發(fā)生突變的時(shí)候，抑制HER2和（或）HER3/4也能取得一定的療效。

NRG1突變致癌示意圖

整體來(lái)說(shuō)，NRG1突變?cè)谒袑?shí)體瘤中的檢出率約為0.2%，與NTRK突變等類似，非常罕見(jiàn)。但在部分特殊的癌癥亞型當(dāng)中，NRG1突變的檢出率非常高。如在肺部浸潤(rùn)性粘液性腺癌中，NRG1突變的檢出率接近30%，在胰腺導(dǎo)管腺癌中檢出率超過(guò)5%。

NRG1突變可能導(dǎo)致的癌癥類型

當(dāng)然，一種新興靶點(diǎn)的檢出率是受到基因檢測(cè)技術(shù)的局限性所限制的。融合突變本身檢測(cè)難度較大，需要進(jìn)行RNA檢測(cè)而非通常的DNA檢測(cè)，且不同檢測(cè)方案的敏感性存在一定的差異，我們相信，隨著下一代檢測(cè)手段的推廣，包括NRG1在內(nèi)的各類“罕見(jiàn)”突變，都能夠得到更加準(zhǔn)確的定位與解析。關(guān)于基因檢測(cè)的更多知識(shí)，可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解。

隨著靶向治療研究的深入，類似NRG1這樣罕見(jiàn)但具有廣譜抗癌潛力的突變，正受到越來(lái)越多的重視。

2021年1月8日，F(xiàn)DA授予Zenocutuzumab（Zeno，MCLA-128）快速通道資格，用于治療NRG1融合突變的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。

Zenocutuzumab是一款HER2、HER3雙靶點(diǎn)特異性抗體，能夠與HER2結(jié)合，避免HER2與HER3形成異二聚體，因此能夠用于治療發(fā)生了NRG1融合突變的癌癥患者。

這是首款正式獲得FDA認(rèn)可的、用于治療NRG1突變患者的廣譜抗癌藥，是一個(gè)全新靶向藥物類型的重要里程碑。

該資格的授予基于Ⅰ/Ⅱ期eNRGy試驗(yàn)（NCT02912949）的階段性結(jié)果。該試驗(yàn)中納入的患者均為NRG1突變患者，包括胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌及其它各類實(shí)體瘤。

試驗(yàn)分組設(shè)計(jì)示意圖

試驗(yàn)預(yù)計(jì)觀察患者的緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間及安全性和耐受性等指標(biāo)，以及Zenocutuzumab的抗腫瘤活性，患者的HER2、HER3等相關(guān)標(biāo)志物的水平變化。

根據(jù)2019年公開(kāi)的初步研究數(shù)據(jù)，3例接受了Zenocutuzumab治療的實(shí)體瘤患者均表現(xiàn)出了腫瘤體積縮小。

其中，一例胰腺癌患者在接受8周的治療后，腫瘤直徑減小了44%，治療5個(gè)月后腫瘤直徑減小了54%，達(dá)到了臨床部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)。

另一例胰腺癌患者在接受治療5個(gè)月后腫瘤直徑減小了25%。

一例非小細(xì)胞肺癌患者在接受治療5個(gè)月后，腫瘤直徑減小了41%，且其基線腦轉(zhuǎn)移得到了改善。這名患者已經(jīng)接受過(guò)了包括阿法替尼在內(nèi)的6種不同的前線方案治療，Zenocutuzumab仍然展現(xiàn)出了其在末線治療中出色的潛力。

對(duì)于存在NRG1融合突變的非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，EGFR抑制劑的治療效果并不理想。但進(jìn)一步研究的結(jié)果仍然證實(shí)，EGFR抑制劑阿法替尼在NRG1突變的非小細(xì)胞肺癌患者的治療中仍能取得一定的療效。

事實(shí)上，阿法替尼不僅是一款EGFR抑制劑，同樣也是一款泛HER抑制劑，對(duì)于HER家族中各類蛋白質(zhì)具有比較好的抑制效果。因此，阿法替尼能夠有效抑制HER2與HER3產(chǎn)生二聚體，從而發(fā)揮治療效果。

在2019年AACR主辦的腫瘤學(xué)創(chuàng)新者全球峰會(huì)上，報(bào)告者總結(jié)了迄今為止所有已經(jīng)發(fā)布的病例報(bào)告及4個(gè)首次公開(kāi)的病例報(bào)告的結(jié)果，并指出，在這17例NRG1融合陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤患者（肺腺癌11例，胰腺癌3例，膽管癌1例，卵巢癌1例，結(jié)直腸癌1例）的治療中，阿法替尼使11例患者達(dá)到了臨床部分緩解，4例患者達(dá)到了疾病穩(wěn)定。

目前，癌癥的治療手段非常多樣。最傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療被合稱為癌癥治療的“三駕馬車”，而靶向治療，則被譽(yù)為癌癥治療的“第二次革命”。

靶向治療為癌癥患者們帶來(lái)的是一次療效與生存期的“革命”。在靶向治療藥物的幫助之下，越來(lái)越多的患者、尤其是晚期的癌癥患者，活過(guò)了1年、3年、5年。

正是因此，靶向藥物的研發(fā)已經(jīng)成為了癌癥新藥研發(fā)的“重頭戲”，正逐步占據(jù)著不可取代的重要地位。近年里，越來(lái)越多的靶向治療藥物投入臨床，“好藥”、“明星藥”層出不窮，似乎正預(yù)示著一個(gè)“無(wú)化療”時(shí)代的到來(lái)。

但與化療不同，靶向治療更加需要“有的放矢”，只有在患者符合一些特定的突變類型的前提之下，才能發(fā)揮出具有優(yōu)勢(shì)的療效。想要真正達(dá)到化療在癌癥治療中的地位，除了更高的緩解率、更長(zhǎng)的生存期，靶向治療還需提升的一個(gè)重點(diǎn)方面在于適應(yīng)癥范圍。

一個(gè)全新的靶標(biāo)，對(duì)于癌癥患者來(lái)說(shuō)就意味著一個(gè)全新的治療希望。一名曾經(jīng)沒(méi)有機(jī)會(huì)接受靶向治療的患者，很可能就能夠從一款新藥的治療當(dāng)中獲益。

為了幫助大家更好地了解并選擇臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，基因藥物匯為大家整理了正在招募各類實(shí)體瘤患者的新藥試驗(yàn)項(xiàng)目。藥物種類很多，大家可以根據(jù)癌種及靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，或先行咨詢、后在醫(yī)學(xué)顧問(wèn)的指導(dǎo)下選擇適合自己的新藥。

符合標(biāo)準(zhǔn)的患者可以將基因檢測(cè)報(bào)告、診斷報(bào)告的電子版或清晰照片發(fā)送至新藥招募中心郵箱（doctor.huang@globecancer.com）進(jìn)行申請(qǐng)，郵件中留下聯(lián)系方式；或聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）進(jìn)行詳細(xì)咨詢。