作者：淼淼

近20年來，隨著個體化靶向治療的興起，包括晚期非小細胞肺癌(NSCLC)在內的大多數(shù)實體瘤的治療格局已經(jīng)被徹底改變，在具有驅動基因的患者中取得了前所未有的結果。

自2004年發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體(EGFR)突變以來，從靶向治療中獲益的腫瘤患者正在與日俱增，相較于此前傳統(tǒng)化療副作用更小，患者用藥更加便捷。到目前為止，許多國際指南已經(jīng)建議所有新診斷的局部晚期或轉移性非鱗狀細胞癌患者進行分子檢測。

然而，在以往的靶向治療領域中，還是有許多局限的。缺乏經(jīng)典突變的患者對標準治療方案往往都不敏感，而罕見突變的靶向藥又寥寥無幾，在近乎于“無藥可用”的處境下，這些患者可以說是舉步維艱。

2019年拉羅替尼的正式上市掀起了整個醫(yī)療界的軒然大波，“廣譜抗癌”成為當下最火熱的話題。一時間NTRK突變也成為最炙手可熱的“廣譜抗癌靶點”代表。

在這股熱潮的推動下，各種泛癌種驅動基因被發(fā)現(xiàn)進而深入研究，神經(jīng)調節(jié)蛋白-1（NRG1）就是最近幾年被挖掘的新興靶點之一。

眾所周知，表皮生長因子（EGF）家族在腫瘤的出現(xiàn)和靶向治療的耐藥中發(fā)揮著十分重要的作用。ErbB家族（表皮生長因子受體家族，EGFR家族）由四個成員組成，分別是EGFR、ErbB2（HER2）、ErbB3（Her3）和ErbB4（Her4）。

其中，結合Her3和Her4的配體被稱為神經(jīng)調節(jié)蛋白（neuregulins，NRG）。而NRG又包含了4個成員(NRG1、NRG2、NRG3和NRG4)，其中NRG1的研究最為深入，它在神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和乳腺的正常生理中具有重要作用。

通過近幾年的研究，NRG1突變在非小細胞肺癌、結直腸癌、膽囊癌、胰腺癌、腎癌、卵巢癌以及膀胱癌等10余種常見實體瘤中被檢出，其中還包括許多對標準治療方案發(fā)生耐藥的癌癥類型。盡管檢出率僅在所有實體瘤中占到0.2%，但但在某些特殊類型的腫瘤亞型中，NRG1突變的檢出率是非常高的。

腫瘤類型NRG1融合率。CRC,結直腸癌;GBC，膽囊癌(膽管癌);PDAC，胰腺導管腺癌;腎細胞癌，腎細胞癌。

NRG1被發(fā)現(xiàn)有多個融合伴侶基因，比如CD74，SLC3A2，SDC4等，在形成新的融合基因后，再在細胞膜上表達對應的融合蛋白。NRG1基因融合可激活并保留NRG1蛋白的EFG樣結構域，這樣可以使NRG1融合可以持續(xù)地與ErbB受體（ErbB2和ErbB4）成員結合。

有意思的是，作為一個“新興靶點”，NRG1竟然對“老熟人”阿法替尼來電。Gay在《J Thorac Oncol》上發(fā)表文章 ，報道了2個有趣的案例：2位NRG1融合的癌患者通過二代EGFR? TKI阿法替尼治療，無進展生存時間分別為12個月和10個月。

其中一個案例的患者是一位42歲從不吸煙的男性白種人，肺腺癌伴隨肝轉移和左側顳骨轉移，最初做二代基因測序沒有發(fā)現(xiàn)EGFR、ALK、ROS1、KRAS等突變 ，只有TP53突變?；颊咴诮邮芰?個周期的培美曲塞聯(lián)合鉑類化療后，然后維持培美曲塞直至病情進展。

在之后進行的RNA測序 ，發(fā)現(xiàn)其具有NRG1基因融合，隨后應用了阿法替尼（40 mg qd）治療 ，在服藥2~ 3天后，患者咳嗽氣短癥狀便有了很大的改善。隨后的CT發(fā)現(xiàn)病情得到客觀緩解。大腦磁共振成像顯示額顳骨轉移減少。

胸部ct增強掃描顯示右下葉大腫塊明顯減少，在使用阿法替尼8個月后持續(xù)緩解

對比增強t1加權磁共振成像掃描顯示額顳骨轉移減少

另一名患者是一位62歲從不吸煙的男性白種人，最終診斷為肺粘液腺癌，在行右下肺切除術+淋巴結清掃手術后幾個月，被發(fā)現(xiàn)左腎上腺轉移，二代測序顯示只有TP53和MYC基因突變，隨后進行RNA測序發(fā)現(xiàn)患者具有NRG1基因融合，于是也應用了阿法替尼（40mg /d）治療，療效評估部分緩解并維持了10個月。

左腎上腺轉移瘤的CT結果(A)和(B)阿法替尼治療后(B)顯示疾病穩(wěn)定

除了上述兩個病例，2017年12月，Cheema等人也在《J Thorac Oncol》上報道1例擁有NRG1突變基因的肺腺癌病例 ，患者為62歲從不吸煙的亞洲女性，沒有遠處轉移 ，肺部腫塊穿刺證實病理類型為浸潤性黏液腺癌 ，且沒有檢測到常見的EGFR和ALK等基因狀態(tài)改變 ，由于腫瘤多發(fā)且不可切除，該患者接受了培美曲塞聯(lián)合鉑類化療，病情得到一定的緩解。

但隨后患者的病情惡化，二代測序檢測顯示該患者具有NRG1融合 ，隨后使用了阿法替尼（40 mg qd）治療 ，治療2周后患者的癥狀得到了明顯改善 ，影像資料也顯示腫瘤明顯縮小，療效評估為部分緩解并維持了26周。

那么阿法替尼是怎樣做到對NRG1突變有效的呢？

上面說到，NRG1是EGFR家族的一員。臨床前研究表明，NRG1信號通過誘導 HER2 - HER3/4形成異二聚體，隨后導致HER2和HER3/4信號通路異?；钴S，細胞增殖失控，最終引起腫瘤發(fā)生。而阿法替尼可以抑制由于NRG1融合基因導致的HER2和HER4通路的異?；钴S，誘導腫瘤細胞死亡。

ErbB家族靶向治療機制

除了阿法替尼，在2021年1月8日，F(xiàn)DA授予一款全新的藥物Zenocutuzumab（MCLA-128）快速通道資格，用于治療NRG1融合突變的轉移性實體瘤患者。Zenocutuzumab是一款HER2、HER3雙靶點特異性抗體，能夠與HER2結合，避免HER2與HER3形成異二聚體，因此可以用于治療攜帶NRG1融合的癌癥患者。

該資格的授予基于Ⅰ/Ⅱ期eNRGy試驗（NCT02912949）的階段性結果。其中一例NSCLC患者在接受治療5個月后，腫瘤直徑減小了41%，并且腦轉移也得到了改善。最重要的是，這名患者已經(jīng)接受過了包括阿法替尼在內的6種不同的前線方案治療，Zenocutuzumab仍然在末線治療中展現(xiàn)了出色的潛力。

如今，癌癥的治療手段越來越多 ，從傳統(tǒng)的手術、化療、放療“傳統(tǒng)三劍客”，再到靶向精準治療的“第二次革命”，每發(fā)現(xiàn)一個新的靶點，對于癌癥患者來說都是一個新的希望。我們期待，在不久的將來，或許基因突變可以被全方面攻克，腫瘤成為慢性病的時代終將到來。