2020年1月，一篇發(fā)布于Nature Genetics雜志上的文章中定義了205個可能獨立導(dǎo)致乳腺癌風(fēng)險的基因。采用基因突變類型來定義癌癥，已經(jīng)成為了精準(zhǔn)治療時代必不可缺的一項標(biāo)準(zhǔn)。 

盡管風(fēng)險基因可能多達(dá)數(shù)百種，但對于乳腺癌患者來說，真正能夠在治療中發(fā)揮效果、指導(dǎo)用藥、成為“靶點”的基因數(shù)量并沒有那么多。大多數(shù)基因并沒有針對性的藥物面世，目前用于治療乳腺癌的靶向治療重要靶點包括HER2、VEGF、EGFR、BRCA、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。

為了幫助大家更好地熟悉靶點與藥物，小匯整理了乳腺癌的重要靶點與獲批及在研藥物，供各位患者參考。

HER2

// 關(guān)鍵詞：常見，老年患者

// 獲批藥物：

單抗：曲妥珠單抗

TKI小分子：帕妥珠單抗，拉帕替尼，吡咯替尼，來那替尼

偶聯(lián)物：T-DM1

HER2靶點在乳腺癌中的檢出率約為20%~30%，在60歲以下女性患者中發(fā)生率較高。HER2屬于比較常見的突變類型，疾病進展速度較快、惡性程度較高，且HER2陽性乳腺癌比HER2陰性乳腺癌更容易復(fù)發(fā)。HER2陽性乳腺癌的癥狀與其他類型的乳腺癌相似，并無特殊的偏向性。專家認(rèn)為，患者的HER2突變不太可能是從父母處遺傳得來的，因此雖然可能存在一定的遺傳成分（如容易突變等），但HER2陽性乳腺癌并非遺傳性疾病。

曲妥珠單抗是這一靶點最重要的藥物，自1998年問世以來，幾乎改寫了整個乳腺癌的治療常規(guī)?，F(xiàn)在，HER2靶點和激素受體的表達(dá)情況，患者主要分為HER2陽性乳腺癌、激素受體陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌，進而決定所采用的內(nèi)分泌治療、靶向治療或其他治療方案。

VEGFR1

// 關(guān)鍵詞：常見

// 獲批藥物：暫無

VEGF又稱血管通透因子，在誘導(dǎo)血管新生的過程中具有重要的作用。正常人體內(nèi)促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的數(shù)量相對平衡，但在癌細(xì)胞的生長分裂過程中需要消耗大量的營養(yǎng)物質(zhì)，因此促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)水平激增，促進腫瘤病灶中血管的新生，為癌細(xì)胞的生長提供環(huán)境。

針對這一靶點的靶向藥物為抗血管生成類藥物，目前臨床上已經(jīng)有針對其它適應(yīng)癥的同靶點藥物獲批。在乳腺癌中，這一靶點的表達(dá)陽性率可能達(dá)到50%左右，具有重要的治療潛力。

EGFR

// 關(guān)鍵詞：在三陰性乳腺癌中更常見

// 獲批藥物：暫無

一些研究認(rèn)為，相比起其他亞型，EGFR在三陰性乳腺癌中的陽性率更高，約為37%，而這一比率在非三陰性乳腺癌患者中稍低于15%。此外，對于三陰性乳腺癌患者，EGFR表達(dá)陽性可能與化療耐藥及預(yù)后不良相關(guān)。

EGFR有可能作為乳腺癌的潛在治療靶點，但目前并沒有藥物獲批相關(guān)適應(yīng)癥。不過，由于臨床上已經(jīng)獲批其它適應(yīng)癥的各類EGFR抑制劑很多，相信未來此類患者也有接受靶向治療的希望。

// 關(guān)鍵詞：遺傳，常見

// 獲批藥物：奧拉帕利，Talzenna

BRCA1/2突變是一種可能由父母傳遞給子女的突變，是導(dǎo)致乳腺癌遺傳最主要的因素之一。

PARP為一組蛋白質(zhì)，在正常人體中涉及許多細(xì)胞過程，包括DNA修復(fù)、基因組穩(wěn)定和調(diào)控細(xì)胞程序性死亡過程。而BRCA基因?qū)儆谝活愐职┗?，也被稱為看護基因，其編碼合成的對應(yīng)蛋白質(zhì)有修復(fù)DNA的功能。

PARP與BRCA共同調(diào)控細(xì)胞的DNA修復(fù)過程，即堿基切除修復(fù)和同源重組修復(fù)。PARP與細(xì)胞堿基切除修復(fù)過程相關(guān)，使用PARP抑制劑可以阻斷PARP蛋白從DNA損傷位點脫落的過程，導(dǎo)致蛋白質(zhì)無法脫落，DNA復(fù)制等過程無法順利繼續(xù)。而BRCA與細(xì)胞同源重組修復(fù)過程相關(guān)，發(fā)生BRCA突變的細(xì)胞無法進行同源重組修復(fù)，只能選擇采用堿基切除修復(fù)的方式。因此，對發(fā)生了BRCA突變的癌細(xì)胞使用PARP抑制劑，能夠?qū)е掳┘?xì)胞發(fā)生“合成致死”，殺滅癌細(xì)胞。

流行病學(xué)研究認(rèn)為，BRCA1/2突變的患者同時存在HER2突變的概率更低，BRCA1突變陽性患者的CK5/6突變和EGFR突變概率更高，雄激素受體陽性率更低，多為三陰性乳腺癌。

目前已經(jīng)獲批應(yīng)用于乳腺癌的PARP抑制劑藥物包括奧拉帕利和Talzenna，此外，還有包括CVL218在內(nèi)的多款在研藥物正在進行臨床試驗，有需要的患者可以在后臺回復(fù)“CVL218”或聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部獲取更多資訊。

Trk A

Trk B

Trk C

// 關(guān)鍵詞：罕見，排他性， 泛癌種靶點

// 獲批藥物：拉羅替尼，恩曲替尼

NTRK是目前最火的泛癌種抗癌藥靶點，其在不同癌種中的陽性率存在較大的差距。在某些特定的癌種，如分泌性乳腺癌中，NTRK的陽性率可以達(dá)到90%以上。

明星藥物拉羅替尼和恩曲替尼均是針對這一靶點的TKI藥物，NTRK-TKI分為一代及二代，二代主要針對一代TKI耐藥后產(chǎn)生的突變型。一代藥物包括拉羅替尼和恩曲替尼，二代藥物包括在研的LOXO-195和TPX-0005等。

目前恩曲替尼在國內(nèi)進行的臨床試驗正在招募患者，有需要的患者可以在后臺回復(fù)“恩曲替尼”或聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部獲取更多資訊。

PIK3CA

CDK4

CDK6

// 關(guān)鍵詞：聯(lián)合治療

// 獲批藥物：帕博西林，瑞博西林，?，斘髁?/span>

因癌細(xì)胞的基因改變而導(dǎo)致CDK4/6過度活化的表現(xiàn)存在于多個癌種之中，抑制CDK4/6的功能可以阻斷癌細(xì)胞的有絲分裂過程，還能促進免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。

目前，CDK4/6抑制劑獲批聯(lián)合內(nèi)分泌療法共同治療激素受體陽性的乳腺癌，能夠有效提升此類患者的無進展生存期和緩解率。相關(guān)動物研究的結(jié)果也認(rèn)為，CDK4/6抑制劑能夠增強T細(xì)胞對于腫瘤抗原物質(zhì)的識別能力，進而提升免疫療法的療效。

TROP2

// 關(guān)鍵詞：常見，三陰性乳腺癌

// 獲批藥物：Trodelvy

TROP2是一個新興靶點，最常見于三陰性乳腺癌，表達(dá)陽性率高達(dá)90%以上。目前，首款也是唯一一款獲批上市的抗Trop-2 ADC藥物為Trodelvy，于今年4月獲批用于復(fù)發(fā)或難治性三陰性乳腺癌患者。

1998年曲妥珠單抗的獲批，大幅度提升了HER2陽性乳腺癌患者的生存期，幾乎可以說是徹底地改寫了乳腺癌的治療常規(guī)，HER2突變在乳腺癌治療中的地位幾乎與激素受體突變相當(dāng)。而BRCA1/2在乳腺癌遺傳篩查之中也具有重要的意義，約40%~50%的遺傳性乳腺癌由BRCA1/2突變導(dǎo)致。

每年，世界范圍內(nèi)乳腺癌的新發(fā)病例數(shù)量超過100萬，是女性因癌癥死亡最主要的原因。如此龐大的患者群體，想要做到為每位患者精準(zhǔn)治療，首先必須準(zhǔn)確界定患者疾病的臨床分型。

而基因檢測，一直是指導(dǎo)靶點篩選、指導(dǎo)靶向藥物選擇的根本依據(jù)。

放在十幾年甚至幾年前，“基因檢測”對于患者們來說還是一個有些陌生的名詞，但如今，基因檢測已經(jīng)成為了與病理檢查幾乎同等重要的檢查手段。根據(jù)基因檢測結(jié)果，患者可以匹配到各種適合自己突變類型的靶向藥物，生存期和生存質(zhì)量較僅能使用手術(shù)、放療和化療的時期有了顯著的提升。

醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展是一個“格物致知”的過程。研究者們不斷深入地探索，剖析原理，進而探尋更加精準(zhǔn)的治療方案。相信在不遠(yuǎn)的未來，一定會有比基因檢測更先進的檢測手段問世，能夠更加精確地將癌癥區(qū)分開來，從而指導(dǎo)更為個體化的施治。

治療癌癥的路上，我們從未停止前行。