1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了世界上首款靶向藥物，用于治療淋巴瘤的利妥昔單抗。此后，靶向藥物的發(fā)展進(jìn)入了黃金的二十年，迄今仍在蓬勃發(fā)展中。

相信很多患者都有一種感覺，如今癌癥的靶向藥治療發(fā)展簡直可以稱得上是日新月異，一個(gè)月不關(guān)注藥物新聞，就感覺自己已經(jīng)跟不上時(shí)代了。

2011年時(shí)，非小細(xì)胞肺癌患者推薦檢測的靶點(diǎn)是EGFR和ALK；至2013年增加到包括HER2、BRAF等在內(nèi)的7項(xiàng)；至2017年，更是擴(kuò)增至12項(xiàng)；僅2020年上半年，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了32種用于治療腫瘤的新藥或新療法。許多原本只能采用標(biāo)準(zhǔn)化療、或已經(jīng)“無藥可用”了的患者，從這些個(gè)體化的治療方案中找到了適合自己的“特效藥”。

為了幫助大家更好地熟悉抗癌藥物、治療癌癥，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)小編整理了非小細(xì)胞肺癌的重要靶點(diǎn)與獲批及在研藥物，供各位患者參考。

不同國家的非小細(xì)胞肺癌患者，突變類型檢出率存在不小的差異。針對我國國家非小細(xì)胞肺癌患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國患者最常見的突變類型為EGFR突變，約占28.0%，常見突變類型超過12種。

EGFR

關(guān)鍵詞：亞洲，無吸煙史，女性，腺癌，排他性，獲批藥物最多

獲批藥物：

（一代）厄洛替尼，吉非替尼，?？颂婺?/strong>

（二代）阿法替尼，達(dá)克替尼

（三代）奧西替尼

EGFR是非小細(xì)胞肺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因之一，在中國的突變率接近30%，在腺癌中更是高達(dá)約60%，尤其常見于無吸煙史的女性患者。EGFR突變最常見的類型為21外顯子L858R點(diǎn)突變和19外顯子缺失，在全部EGFR突變中約占90%。此外，EGFR突變具有一定的排他性，不會(huì)與其他驅(qū)動(dòng)基因同時(shí)存在。

目前已獲批的EGFR靶向藥物分為三代。一代EGFR-TKIs與靶點(diǎn)的結(jié)合為可逆性的結(jié)合，藥效不持久，但不良反應(yīng)相對較少；二代EGFR-TKIs與靶點(diǎn)的結(jié)合為不可逆性的結(jié)合，藥效更持久、療效更好，但不良反應(yīng)也相對較嚴(yán)重；使用一二代EGFR-TKIs一段時(shí)間以后，患者往往會(huì)發(fā)生獲得性耐藥，而三代EGFR-TKIs正是針對這些最主要的耐藥突變類型（如T790M突變等），因而產(chǎn)生了“1 3”的傳統(tǒng)用藥方案。

ALK

關(guān)鍵詞：無吸煙史，年輕，腺癌，排他性，超高的有效率

獲批藥物：

（一代）克唑替尼

（二代）艾樂替尼，色瑞替尼，布加替尼

ALK在非小細(xì)胞肺癌患者中檢出率約3%~7%，更容易出現(xiàn)在既往少量或無吸煙史患者和年輕患者的身上。其病理類型通常為腺癌，更具體來說是腺泡癌和印戒細(xì)胞癌。約33%的非EGFR和KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)出現(xiàn)ALK融合突變；而ALK融合突變本身存在很強(qiáng)的排他性，即當(dāng)它突變時(shí)，其他驅(qū)動(dòng)基因往往不會(huì)發(fā)生變異。

目前，已獲FDA批準(zhǔn)的ALK靶向藥物共有五款，有效率非常出色，可以說是靶點(diǎn)中的“鉆石”了。

HER2

關(guān)鍵詞：無吸煙史，女性，腺癌

獲批藥物：T-DM1，阿法替尼，曲妥珠單抗，吡咯替尼，波奇替尼，DS-8201

HER2在非小細(xì)胞肺癌患者中檢出率約2%~4%，常見于無吸煙史的女性患者，最常見的致病類型為腺癌。HER2突變最常見的類型為外顯子20插入突變，此類突變類型不與HER2擴(kuò)增同時(shí)存在。

HER2靶向藥物數(shù)量眾多，在非小細(xì)胞肺癌的治療中同樣具有不錯(cuò)的潛力。

ROS1

關(guān)鍵詞：亞洲，無吸煙史，女性，腺癌，排他性

獲批藥物：克唑替尼，恩曲替尼

ROS1在非小細(xì)胞肺癌患者中的檢出率約1%~2%，在亞洲患者群體中更高，常見于無吸煙史患者及女性患者。ROS1突變具有較強(qiáng)的排他性，極少與包括EGFR、ALK等在內(nèi)的突變同時(shí)出現(xiàn)。但由于ROS1和ALK突變的結(jié)構(gòu)相似，因此很多能夠作用于ALK的靶向藥物，同樣能夠?qū)OS1突變的患者起效。

目前，ROS1靶點(diǎn)的在研藥物非常多，療效整體不錯(cuò)，患者的生存希望比較樂觀。

BRAF

關(guān)鍵詞：罕見，無吸煙史，女性，腺癌

獲批藥物：達(dá)拉非尼，維莫非尼

BRAF突變在非小細(xì)胞肺癌中的檢出率較低，僅有約1%~3%，主要致病類型為腺癌，常見于無吸煙史的女性患者。能夠?qū)е氯祟惏┌Y的BRAF突變類型多達(dá)30種以上，其中BRAF V600E突變的檢出率占約50%。

針對BRAF V600E突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，BRAF抑制劑與MET抑制劑聯(lián)合使用的療效顯著，但容易發(fā)生耐藥，因此臨床上仍亟待更多治療方案出現(xiàn)。

MET

關(guān)鍵詞：吸煙史，年齡較大，肺肉瘤樣癌，排他性，較高的有效率

獲批藥物：曲美替尼，卡馬替尼，克唑替尼

MET突變占非小細(xì)胞肺癌的約3%~6%，同樣屬于比較罕見的突變類型。這種突變型更常見于年齡較大及有吸煙時(shí)的患者，具有一定的排他性，不與包括EGFR、KRAS、ALK等在內(nèi)的其他突變類型共存。MET突變中最常見的是MET 外顯子14跳躍突變及MET拷貝數(shù)擴(kuò)增，常見于肺肉瘤樣癌，在鱗癌中較少，在我國非小細(xì)胞肺癌中比例較小。

臨床研究顯示，未接受MET-TKIs治療的MET突變患者預(yù)后較差，MET-TKI對患者的生存期延長效果顯著。

RET

關(guān)鍵詞：罕見，無吸煙史，年輕，腺癌，排他性，原發(fā)病灶直徑較小

獲批藥物：塞爾帕替尼（LOXO-292）

RET是“轉(zhuǎn)染過程中重排”的縮寫，RET突變在非小細(xì)胞肺癌中約占1%~2%，屬于較為罕見的突變，且RET突變具有較強(qiáng)的排他性，能夠獨(dú)立驅(qū)動(dòng)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病，很少與EGFR、KRAS、ALK、HER2、BRAF等其他驅(qū)動(dòng)基因同時(shí)存在。RET融合突變更常見于無吸煙史、年輕的患者，致病類型主要為腺癌，其特點(diǎn)為原發(fā)病灶直徑較?。ㄍǔ＃? cm）等。

首款獲批用于RET突變非小細(xì)胞肺癌患者的靶向藥物為塞爾帕替尼，即大名鼎鼎的傳奇抗癌藥物L(fēng)OXO-292。

KRAS

關(guān)鍵詞：常見，吸煙史，高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后差，白色人種，腺癌

KRAS突變在非小細(xì)胞肺癌中的檢出率約為20%，約30%~50%表現(xiàn)為肺腺癌。具有KRAS突變的患者發(fā)生復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高，腫瘤侵襲性更強(qiáng)、患者預(yù)后更差。通常情況下，KRAS突變發(fā)生在腫瘤惡變的早期，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的KRAS突變表達(dá)狀態(tài)高度一致。一般認(rèn)為，KRAS基因的表達(dá)狀態(tài)不會(huì)因治療而發(fā)生變化。

目前臨床上尚無直接治療KRAS突變患者的靶向藥物，主要研究方向集中于KRAS的下游通路，如MEK等。

TrkA

TrkB

TrkC

關(guān)鍵詞：罕見，排他性， 泛癌種靶點(diǎn)

獲批藥物：拉羅替尼，恩曲替尼

NTRK在非小細(xì)胞肺癌中的檢出率較低，在高加索人種患者中檢出率僅約0.2%，目前尚無中國人群的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

NTRK突變是非常重要的廣譜抗癌藥靶點(diǎn)，明星藥物拉羅替尼和恩曲替尼均是針對這一靶點(diǎn)的TKI藥物。NTRK-TKI分為一代及二代，二代主要針對一代TKI耐藥后產(chǎn)生的突變型。一代藥物包括拉羅替尼和恩曲替尼，二代藥物包括在研的LOXO-195和TPX-0005等。

FGFR1

關(guān)鍵詞：罕見，吸煙史，鱗癌

FGFR1在非小細(xì)胞肺癌中的檢出率較低，但是非小細(xì)胞肺癌中肺鱗癌最常見的突變類型之一，檢出率約25%~30%；也有研究認(rèn)為FGFR1突變與患者的病理類型無關(guān)。有吸煙史的患者檢出此突變的概率較高。目前針對這一突變類型的研究仍處于初步階段，尚無藥物獲批。

DDR2

盤狀結(jié)構(gòu)域受體分為DDR1與DDR2兩類，有研究認(rèn)為，發(fā)生突變時(shí)，DDR1的表達(dá)水平上升的同時(shí)DDR2的表達(dá)水平下降，將導(dǎo)致患者包括無進(jìn)展生存期和總生存期在內(nèi)的預(yù)后水平降低。換句話說，DDR1是一種風(fēng)險(xiǎn)因素，而DDR2是一種保護(hù)因素。

獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素分析證實(shí)，DDR1的表達(dá)水平是腫瘤分化程度、分期、組織學(xué)特征和患者年齡之外的又一個(gè)預(yù)后獨(dú)立影響因素。DDR2突變在非小細(xì)胞肺癌患者中的檢出率不足1%。

PIK3CA

PIK3CA通路是細(xì)胞內(nèi)最重要的信號傳導(dǎo)通路之一，參與包括細(xì)胞的生長、增殖、分化等在內(nèi)的多項(xiàng)重要功能，其異?；罨娪?0%~70%的非小細(xì)胞肺癌患者。

但作為一個(gè)藥物靶點(diǎn)，關(guān)于PIK3CA的研究還比較少。

十二種靶點(diǎn)，對應(yīng)數(shù)十種獲批或在研的藥物，每個(gè)靶點(diǎn)、每款藥物之間的療效也存在一定的差異。我們說ALK是“鉆石”靶點(diǎn)、ALK-TKI的療效整體最好，于是就有患者看完之后說，那我就選ALK-TKI來治病吧！

——然后就被醫(yī)生當(dāng)頭潑了一盆冷水：這個(gè)ALK-TKI雖然好啊，但您不能用。

很多患者就不能理解了。既然有療效更好的靶向藥物，為什么還不讓用呢？有些患者更委屈，既然有這么多的靶向藥，為什么還能“無藥可用”，非得用副作用更大、效果也不那么好的化療呢？

// 究竟是患者在挑選藥物，還是藥物在選擇患者？

事實(shí)上，選擇使用哪款靶向藥物，并不是像拿著菜單選菜一樣，看哪種好就能選擇哪種的。使用某款靶向藥物，必須滿足一個(gè)前提條件——存在特定的突變。

這些“突變”經(jīng)常是導(dǎo)致患者患癌的原因，也就是所謂的“驅(qū)動(dòng)基因”，它在患者體內(nèi)的誕生甚至要早于癌癥的發(fā)生。我們說ALK是“鉆石”靶點(diǎn)，可不是真的在夸它是個(gè)人人都該有一個(gè)的好東西。

所以回到我們的標(biāo)題，“如何挑選靶向藥物”上來，患者們實(shí)際上能夠做的只是——從如此繁多的靶點(diǎn)與藥物之中，準(zhǔn)確地找出那款真正適合自己的。

而這種“尋找”與“選擇”，自然就涉及了一個(gè)更復(fù)雜的問題——如何準(zhǔn)確地定義一位癌癥患者的類型？

// 從基因檢測起航，尋找屬于自己的“幸運(yùn)”

在基因檢測問世前，我們認(rèn)為病理檢查結(jié)果是為一種癌癥分類最精確的手段；但在基因檢測技術(shù)問世后，我們才發(fā)現(xiàn)，原來即使是相同病理分型的癌癥，也存在著如此巨大的差異。

但在病理檢查手段問世之前，我們也曾僅僅通過原發(fā)部位來區(qū)別癌癥類型；直到病理檢查手段問世后，我們才將各類不同的癌癥，比如鱗狀細(xì)胞癌、腺癌等等區(qū)分開來。

這正是癌癥研究水平發(fā)展進(jìn)步的重要體現(xiàn)。

如今，基因檢測已經(jīng)成為了每位癌癥患者都應(yīng)當(dāng)、也必須要做的檢測，與病理檢測同等重要。根據(jù)基因檢測結(jié)果，患者可以匹配到各種適合自己的靶向藥物，生存期和生存質(zhì)量較以前有了顯著的提升。

醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展是一個(gè)“格物致知”的過程。研究者們不斷深入地探索，剖析原理，進(jìn)而探尋更加精準(zhǔn)的治療方案。相信在不遠(yuǎn)的未來，一定會(huì)有比基因檢測更先進(jìn)的檢測手段問世，能夠更加精確地將癌癥區(qū)分開來，從而指導(dǎo)更為個(gè)體化的施治。

治療癌癥的路上，我們從未停止前行。