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推薦等級和證據(jù)水平
組織和生物標志物 問題1：是否有必要檢測所有具有臨床實用性的（包括常見和非典型/罕見）EGFR突變？ 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 討論：所有非小細胞肺癌患者，不論疾病分期，均應(yīng)由病理學(xué)家在最初診斷時進行全面的生物標志物檢測，包括EGFR基因。 最常見的EGFR突變?yōu)?/span>19外顯子缺失突變（45%所有EGFR突變）和21外顯子L858R點突變（40%所有EGFR突變）。非典型/罕見EGFR突變，包括19外顯子插入突變，18外顯子點突變（3%所有EGFR突變），21外顯子L861Q點突變（2%所有EGFR突變）和20外顯子S768I點突變（2%所有EGFR突變）。這些常見和非典型/罕見EGFR突變對EGFR酪氨酸激酶抑制劑具有程度不一的敏感性。 另一方面，大多數(shù) 20外顯子插入突變（4-10%所有EGFR突變）和某些EGFR突變，如L747S，D761Y，T790M和T854A等與EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥有關(guān)。 部分患者的腫瘤組織中存在兩種及以上不同類型的EGFR突變，即EGFR復(fù)合突變，可能會影響EGFR酪氨酸激酶抑制劑的療效。 相對單EGFR基因檢測，二代測序更全面快速，在缺乏組織樣本時，進行血液樣本的外周血游離DNA檢測。 31位專家投票，30位贊同，1位棄權(quán)。 問題2：EGFR突變非小細胞肺癌患者疾病進展時進行組織再活檢的地位？ 共識：可行時，推薦EGFR突變非小細胞肺癌患者疾病進展時進行組織再活檢，以確定分子和組織學(xué)轉(zhuǎn)變。 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 討論：幾乎所有的EGFR突變非小細胞肺癌患者接受EGFR靶向治療時會發(fā)生耐藥，可分為三種耐藥機制：（1）靶標（EGFR）相關(guān)的耐藥（on-targetresistance），如T790M和C797S突變等；（2）非靶標相關(guān)耐藥機制（Off-target resistance），如MET擴增和BRAF突變等 ；（3）組織學(xué)轉(zhuǎn)變，如小細胞肺癌轉(zhuǎn)化等。 推薦基于DNA或RNA的二代測序（NGS）。二代測序?qū)蛉诤系臋z測有優(yōu)勢，但對MET擴增的檢出率低于FISH。 在缺乏組織樣本時，液體樣本的二代測序亦有利于幫助判斷發(fā)生小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的可能性（TP53突變和Rb1失活），但對基因融合和擴增的敏感度偏低。 31位專家投票，31位贊同。 問題3：在使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑前和耐藥時進行外周血游離DNA檢測的地位？ 共識：在缺乏組織樣本時，推薦進行外周血游離DNA檢測是有意義的，幫助用于原發(fā)診斷和疾病進展時的耐藥機制識別。 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 討論：對于疑似非小細胞肺癌患者，組織活檢是必不可少的。如果組織樣本缺乏/不足時，外周血游離DNA檢測是一種可能的選擇，檢測范圍應(yīng)包括EGFR基因18、19、20、21外顯子上所有突變，所有陰性結(jié)果應(yīng)謹慎解讀。約25%的非小細胞肺癌患者屬于不脫落者（non-shedder），他們的腫瘤釋放很少的DNA，低于現(xiàn)有檢測方法的檢出限。 使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑發(fā)生疾病進展時，進行外周血游離DNA檢測有利于幫助獲取耐藥機制信息，同時也避免了組織樣本帶來的腫瘤異質(zhì)性問題。然而組織學(xué)改變，比如小細胞肺癌轉(zhuǎn)化和上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），只能通過組織活檢識別。另外，外周血游離DNA檢測對于識別基因融合和MET擴增仍有困難。 越來越多的證據(jù)表明，外周血游離DNA檢測可用于EGFR靶向治療的療效和耐藥預(yù)測，但需要更大樣本的隨機臨床研究證實。EGFR靶向治療的外周血游離DNA動態(tài)監(jiān)測應(yīng)嚴格限制在臨床研究內(nèi)，或特定的患者，比如罕見EGFR突變患者。 31位專家投票，28位贊同，3位反對。 問題4：EGFR突變和PD-L1表達檢測應(yīng)同時進行嗎？ 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 討論：PD-1/PD-L1免疫單藥或聯(lián)合化療已成為非小細胞肺癌的標準治療方法之一。EGFR突變和ALK融合非小細胞肺癌患者，即使PD-L1高表達，對PD-1/PD-L1免疫單藥不敏感。而且，在PD-1/PD-L1免疫后或聯(lián)合使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑，尤其是奧希替尼，可能導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)。 31位專家投票，31位贊同。 問題5：接受了腫瘤完全切除術(shù)的非鱗狀非小細胞肺癌患者有必要進行EGFR突變檢測嗎？ 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 討論：2020年12月，美國FDA基于ADAURA三期研究數(shù)據(jù)，批準奧希替尼用于IB-IIIA期非小細胞肺癌EGFR突變（Del 19和21 L858R）患者的術(shù)后輔助治療。 31位專家投票，30位贊同，1位反對。 問題6：EGFR 20外顯子插入突變的生物學(xué)背景和治療相關(guān)性？ 共識：EGFR 20外顯子插入突變對EGFR信號有激活作用，并具有治療意義。針對該類突變，特定靶向治療初現(xiàn)療效。 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 討論：EGFR外顯子20插入突變在EGFR陽性的非小細胞肺癌中占比約12%，臨床特征與經(jīng)典EGFR突變患者類似，低的腫瘤突變負荷，與其它驅(qū)動基因不共存。762至774號氨基酸構(gòu)成了EGFR 20號外顯子的激酶區(qū)域，包含兩個重要區(qū)域：762-766位的調(diào)節(jié)性C螺旋結(jié)構(gòu)、以及緊鄰著的767-774位氨基酸形成的環(huán)。大多數(shù)EGFR外顯子20插入突變發(fā)生在767-775位氨基酸殘基上。 EGFR 20外顯子插入突變的手術(shù)患者的無進展生存期低于經(jīng)典EGFR突變患者，但總生存期沒有顯著性差異。晚期患者接受化療的預(yù)后與其它患者類似。與經(jīng)典EGFR突變患者類似，EGFR 20外顯子插入突變對免疫治療不敏感。 大多數(shù)EGFR外顯子20插入突變對傳統(tǒng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑不敏感，除位于762-766位的調(diào)節(jié)性C螺旋結(jié)構(gòu)的少數(shù)幾種突變之外，如A763_Y764insFQEA突變。針對EGFR外顯子20插入突變的靶向藥物有poziotinib，mobocertinib和amivantamab等。 基于EGFR 20外顯子插入突變高度異質(zhì)性，推薦二代測序進行基因檢測。 31位專家投票，31位贊同。 問題7：有必要檢測和報告EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的共存基因突變嗎？ 共識：EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的共存基因突變對預(yù)后和臨床療效可能有不利影響。在沒有直接影響的情況下，對共存基因突變可以展開研究調(diào)查，但不是必要的。 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 這些共存基因突變對手術(shù)后患者的預(yù)后意義不明。 TP53和RB1突變與TMB正相關(guān)。TP53突變可能會減弱EGFR靶向療效，但存在爭議。以往對TP53突變進行分類，比如破壞性/非破壞性，致病性/非致病性，8號外顯子/非8號外顯子等，研究對EGFR靶向療效的影響，現(xiàn)已被否定。目前認為所有的TP53突變對EGFR靶向療效的影響是相同的。TP53突變和Rb1失活可能會顯著增加發(fā)生小細胞肺癌發(fā)生概率。多種其它共存基因突變可能對EGFR靶向療效有不利影響，但研究結(jié)果不一致，需要更多的數(shù)據(jù)支持。
早期和局部晚期 問題1：奧希替尼用于IB-IIIA期非小細胞肺癌EGFR突變（Del 19和21 L858R）患者的術(shù)后輔助治療的地位？ 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 討論：術(shù)后患者的輔助治療目的是為了提高治愈率，通常用5年生存率表示。以順鉑為主的聯(lián)合化療用于IB-IIIA期（7th TNM）非小細胞肺癌的輔助治療可以提高治愈率，而EGFR酪氨酸激酶抑制劑用于輔助治療是否能提高治愈率仍不確定。二個第一代EGFR酪氨酸激酶抑制輔助治療的臨床研究顯示，未能將無進展生存期轉(zhuǎn)化成總生存期獲益。ADAURA研究顯示，不論是否接受了化療輔助治療，相對安慰劑，奧希替尼輔助治療均能顯著延長無進展生存期（HR 0.17）和腦轉(zhuǎn)移控制率（HR 0.18）。需要總生存期數(shù)據(jù)，以確定是否能提高治愈率。 31位專家投票，29位贊同，2位反對。 問題2：第一代和第二代EGFR-TKI用于IB-IIIA期非小細胞肺癌EGFR突變患者的術(shù)后輔助治療的地位？ 共識：目前無確鑿證據(jù)顯示第一代和第二代EGFR-TKI可以用于IB-IIIA期（7th TNM）非小細胞肺癌EGFR突變患者的術(shù)后輔助治療。 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 討論：CTONG-1104和IMPACT研究顯示，吉非替尼二年術(shù)后輔助治療未能提高總生存期。 31位專家投票，28位贊同，2位反對，1位棄權(quán)。 問題3：徹底手術(shù)切除的EGFR突變非小細胞肺癌患者的術(shù)后隨訪？ 共識：徹底手術(shù)切除的EGFR突變非小細胞肺癌患者的術(shù)后隨訪應(yīng)遵循現(xiàn)行的ESMO指南?？紤]到EGFR突變患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率相對較高，推薦每6個月一次的腦部影像檢查（首選MRI）。 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 討論：徹底手術(shù)切除的EGFR突變非小細胞肺癌患者，手術(shù)后2年內(nèi)，每6個月進行一次胸部/上腹部增強CT檢查，每年一次胸部低劑量CT（以檢測第二原發(fā)腫瘤），2年后，仍應(yīng)繼續(xù)隨訪，每4-6個月一次胸部/上腹部增強CT檢查?？紤]到EGFR突變患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率相對較高，定期進行腦部影像檢查是必要的，以提早發(fā)現(xiàn)，進行治療決策，包括SRS。 31位專家投票，29位贊同，2位棄權(quán)。 問題4：化療應(yīng)該用于IB-IIIA期非小細胞肺癌EGFR突變患者的術(shù)后輔助治療嗎？ 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 討論：基于多個隨機研究和Meta分析的高級別證據(jù)，對于身體評分良好的IB-IIIA期（7thTNM）非小細胞肺癌患者，術(shù)后輔助化療是標準方案。ADAURA研究中，約60%的患者接受了輔助化療，奧希替尼和安慰劑二組平衡。盡管不論是否接受了輔助化療，奧希替尼輔助治療均有獲益，但接受過輔助化療的患者二年無進展生存率更高（HR 0.16 Vs 0.23），提示化療的增效作用。需要注意的是，ADAURA研究并沒有考慮到評估輔助化療的作用，也沒有進行分層，因此不能得出任何相關(guān)結(jié)論。CTONG-1104和IMPACT研究中，僅安慰劑組患者接受了輔助化療，因此無法明確輔助化療是否對靶向輔助治療有增效作用。
31位專家投票，29位贊同，1位反對，1位棄權(quán)。 問題5：奧希替尼在不符合ADAURA研究入組標準的早期非小細胞肺癌EGFR突變患者中術(shù)后輔助治療的地位？ 共識：從ADAURA研究數(shù)據(jù)外推，對于不完全切除或有殘余病灶的，或經(jīng)放療的早期非小細胞肺癌EGFR突變患者，可以考慮使用奧希替尼輔助治療。對于罕見敏感EGFR突變患者，需個體化治療。 證據(jù)水平：II，推薦等級：C。 對于病理邊緣陽性的患者，比如顯微鏡下有腫瘤細胞殘留（R1），肉眼可見有腫瘤殘留（R2）和不確定有殘留（R（un）），術(shù)后局部治療（再次手術(shù)或放療）需進行多學(xué)科評價。強烈推薦輔助化療，而輔助放療仍缺乏共識。盡管在多個指南里推薦對病理邊緣陽性的患者進行術(shù)后輔助放療，但臨床研究數(shù)據(jù)仍不充分。對于IB-IIIA期非小細胞肺癌EGFR突變患者，如果病理邊緣陽性，此類患者復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，即使不符合ADAURA研究入組標準，也可考慮對使用奧希替尼輔助治療。 對于IA 1-3期（8thTNM，T=1~3cm）非小細胞肺癌EGFR突變患者，不推薦使用奧希替尼輔助治療。ADAURA研究中，IB期患者使用奧希替尼輔助治療的獲益顯著小于II-IIIa期患者（DFS HR 0.39vs 0.17）。 31位專家投票，28位贊同，2位反對，1位棄權(quán)。 問題6：奧希替尼在符合ADAURA研究入組標準，但又有耐受性顧慮的早期非小細胞肺癌EGFR突變患者中輔助治療的地位？ 共識：對于高齡，間質(zhì)性肺炎等并存病，術(shù)后恢復(fù)不徹底，ECOG PS評分≥2，心臟損害或惡性腫瘤史的早期非小細胞肺癌EGFR突變患者，即使符合ADAURA研究入組標準，考慮使用奧希替尼輔助治療時，應(yīng)按個別情況處理。應(yīng)盡一切努力優(yōu)化并發(fā)癥，并進行額外的安全監(jiān)測，將不良事件的個體風(fēng)險與未知的總生存期影響結(jié)合，和潛在的無進展生存期獲益相平衡。 證據(jù)水平：II，推薦等級：C。 討論：ADAURA研究的入組標準：年齡≥18歲，ECOG PS 0-1，術(shù)后徹底恢復(fù)，隨機分配時距術(shù)后不長于10周（如果未接受輔助化療）或不長于26周（如果接受了輔助化療）。排除標準：限制藥物吸收的腸內(nèi)并發(fā)癥，無法控制的活動性感染，QTc>470 msec，心律、傳導(dǎo)或靜息心電圖形態(tài)學(xué)上的臨床重要異常，增加 QTc 延長風(fēng)險或心律失常事件風(fēng)險的因素，直系親屬40歲以下不明原因的猝死或正在服用任何已知延長QT間期的相關(guān)藥物，肺部并發(fā)癥（間質(zhì)性肺炎史，藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎，需要激素治療的放射性肺炎，或其它臨床活動性間質(zhì)性肺炎等）和器官功能不全。 奧希替尼具有心臟毒性風(fēng)險，與劑量成正比。對于服用奧希替尼的晚期患者，基線心臟損害者將增高發(fā)生心臟不良事件的風(fēng)險。推薦服用奧希替尼前，優(yōu)化現(xiàn)有心臟疾病用藥。服用奧希替尼后，定期監(jiān)測心臟功能。對于有心臟疾病的患者，使用奧希替尼輔助治療時，推薦進行風(fēng)險收益評估，并增加安全監(jiān)測。 ADAURA研究入組患者的中位年齡64歲（范圍30-86歲），小于65歲的患者與65歲以上患者的無進展生存期獲益沒有明顯差異（HR 0.16 Vs 0.22）?？紤]到高齡患者的并發(fā)癥和同時使用藥物較多，對使用奧希替尼輔助治療時，增加安全監(jiān)測是有必要的。 ADAURA研究中奧希替尼組發(fā)生間質(zhì)性肺炎的比例為3%，安慰劑組為0%。當(dāng)患者基線有間質(zhì)性肺炎時，是奧希替尼的相對或絕對用藥禁忌癥，需仔細評估風(fēng)險收益比。 當(dāng)術(shù)后恢復(fù)不徹底或隨機分配時距術(shù)后長于10周（如果未接受輔助化療）或長于26周（如果接受了輔助化療）時，需仔細評估風(fēng)險收益比。 31位專家投票，27位贊同，2位反對，2位棄權(quán)。 問題7：奧希替尼在未手術(shù)的早期非小細胞肺癌EGFR突變患者中放療后治療的地位？ 共識：對于早期非小細胞肺癌EGFR突變患者，不推薦立體定向體部放射治療（SBRT）序貫或聯(lián)合奧希替尼。 證據(jù)水平：III，推薦等級：C。 討論：對于T1-2N0M0非小細胞肺癌患者，尤其是手術(shù)高風(fēng)險的患者，SBRT是一個重要治療選項。一項大樣本研究，SBRT治療早期非小細胞肺癌患者的5年局部復(fù)發(fā)率為10.5%，區(qū)域復(fù)發(fā)率12.7%，遠處轉(zhuǎn)移率19.9%。共存并發(fā)癥是該類患者死亡風(fēng)險的重要因素。SBRT治療早期非小細胞肺癌EGFR突變患者的數(shù)據(jù)有限。目前也沒有臨床數(shù)據(jù)支持SBRT治療期非小細胞肺癌EGFR突變患者時，序貫或聯(lián)合奧希替尼。 31位專家投票，27位贊同，3位反對，1位棄權(quán)。 問題8：奧希替尼在可手術(shù)或臨界可切除（比如T3/T4）的IA-IIIA非小細胞肺癌EGFR突變患者中新輔助治療的地位？ 證據(jù)水平：II，推薦等級：C。 討論：NeoADAURA研究正在進行中，奧希替尼單藥或聯(lián)合含鉑化療對比含鉑化療用于II-IIIB期非小細胞肺癌EGFR突變患者的新輔助治療。 31位專家投票，27位贊同，3位反對，1位棄權(quán)。 問題9：免疫檢查點抑制劑療法在III期非小細胞肺癌EGFR突變患者根治性化放療后鞏固治療的地位？ 共識：目前不推薦免疫檢查點抑制劑用于III期非小細胞肺癌EGFR突變患者根治性化放療后的鞏固治療。 證據(jù)水平：I，推薦等級：C。 討論：PD-L1抑制劑度伐利尤單抗已被FDA和EMA批準用于III期非小細胞肺癌患者根治性化放療后的鞏固治療。PACIFIC研究結(jié)果顯示，度伐利尤單抗組的4年無進展生存率和4年總生存率顯著高于對照組（35.3% vs 19.5%，49.6% vs. 36.3%）。該臨床研究并沒有限制基因突變類型，度伐利尤單抗組內(nèi)的43例EGFR突變患者，中位無進展生存期HR 0.84（95% CI:0.40–1.75），中位總生存期HR 0.97（95% CI: 0.40–2.33）。另一項小樣本回顧性研究分析，37例III期非小細胞肺癌EGFR突變患者根治性化放療后，其中接受度伐利尤單抗鞏固治療的患者相對其它患者的無進展生存率沒有差異，而且發(fā)生嚴重免疫不良反應(yīng)的比例較高。 31位專家投票，28位贊同，3位棄權(quán)。 問題10：EGFR酪氨酸激酶抑制劑在不可手術(shù)的III期非小細胞肺癌EGFR突變患者放療前，時和后中的地位？ 共識：目前不推薦不可手術(shù)的III期非小細胞肺癌EGFR突變患者放療前，時和后使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑。 證據(jù)水平：III，推薦等級：C。 討論：回顧性研究顯示，不可手術(shù)的III期非小細胞肺癌患者經(jīng)根治性放化療后，相對EGFR野生患者，EGFR突變患者的局部控制率和遠處轉(zhuǎn)移率更高。臨床前模型試驗顯示，EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合放療有增效作用。但目前為上，仍無證據(jù)支持不可手術(shù)的III期非小細胞肺癌EGFR突變患者放療前，時和后使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑。 LAURA研究正在進行中，評估在不可手術(shù)的III期非小細胞肺癌EGFR突變患者放化療后使用奧希替尼鞏固治療的臨床療效。 31位專家投票，28位贊同，2位反對，1位棄權(quán)。 問題11：奧希替尼輔助治療期間或結(jié)束后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)時的最佳治療方案？ 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 討論：SELECT研究是一項EGFR突變IA-IIIA期非小細胞肺癌術(shù)后厄羅替尼輔助治療的單臂二期臨床試驗，一共有40名患者復(fù)發(fā)，其中僅有4名是在厄羅替尼輔助治療期間內(nèi)發(fā)生，24名患者復(fù)發(fā)后重新取樣做了基因檢測，成功完成了20例檢測，全部保留著EGFR驅(qū)動基因突變，而合并T790M陽性只有一例。26名復(fù)發(fā)患者再次使用厄羅替尼，中位治療持續(xù)時間為13.1個月。一項單中心的回顧性分析，65例I-III期非小細胞肺癌EGFR突變患者術(shù)后接受厄羅替尼或吉非替尼輔助治療，22例復(fù)發(fā)，中位輔助治療時間17個月，其中7例為輔助治療期間復(fù)發(fā)，T790M比例67%；15例為輔助治療結(jié)束后復(fù)發(fā)，T790M比例0%，再挑戰(zhàn)EGFR-TKI的客觀有效率為73%，中位至疾病進展時間10個月。盡管缺乏奧希替尼的前瞻性數(shù)據(jù)，基于這二個研究結(jié)果的外推，當(dāng)奧希替尼輔助治療結(jié)束后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)時，推薦再次服用奧希替尼三年。 如果奧希替尼輔助治療中間出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，情況類似于治療晚期患者時出現(xiàn)疾病進展。局部消融療法可用于寡復(fù)發(fā)病灶。這類患者的耐藥機制相對第一代或第二代EGFR-TKI異質(zhì)性更強，看起來不像有一種主要的或占主導(dǎo)地位的耐藥機制存在，組織再活檢很有必要。二種可治療的耐藥機制為MET擴增（可使用EGFR-TKI聯(lián)合MET-TKI）和小細胞肺癌轉(zhuǎn)化（可使用依托泊苷聯(lián)合卡鉑）。如果耐藥機制無針對性方案，參考后續(xù)章節(jié)——晚期 問題3D。 31位專家投票，30位贊同， 1位棄權(quán)。 晚期 問題1：常見EGFR突變患者的最佳一線治療方案是什么？ 共識：優(yōu)先選擇第三代EGFR-TKI，如奧希替尼作為攜帶常見EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療方案。 證據(jù)水平：I，推薦等級：A。 討論：在2021年，已經(jīng)推薦優(yōu)先選擇第三代EGFR-TKI作為攜帶常見EGFR突變（Del 19或L858R）的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療方案。相對第一代EGFR-TKI（厄羅替尼和吉非替尼），第二代EGFR-TKI（阿法替尼和達可替尼）的中位無進展生存期更長一些，但不良反應(yīng)顯著更大。奧希替尼是最常用的第三代EGFR-TKI，FLAURA研究結(jié)果顯示，對比第一代EGFR-TKI，奧希替尼顯著延長了無進展生存期和總生存期。盡管亞組分析結(jié)果顯示，對于亞洲患者和L858R突變患者，奧希替尼沒有總生存期優(yōu)勢，但專家組認為不應(yīng)限制奧希替尼用于一線治療這二類患者。其它第三代EGFR-TKI，比如阿美替尼，lazertinib，伏美替尼，Rezivertinib，ASK120069，SH-1028，D-0316和Abivertinib，已經(jīng)在亞洲國家上市或在臨床研究中。如果不能獲得第三代EGFR-TKI，患者應(yīng)使用第一代或第二代EGFR-TKI。 一些一線治療聯(lián)合方案的研究顯示了有趣的結(jié)果，例如抗血管生成藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI，吉非替尼聯(lián)合含鉑化療等，但未成為標準方案。這些聯(lián)合方案缺乏與第三代EGFR-TKI的隨機對照研究數(shù)據(jù)。奧希替尼單藥對比奧希替尼聯(lián)合培美曲塞/鉑類一線治療攜帶常見EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者的FLAURA2研究正在進行中。 31位專家投票，30位贊同， 1位棄權(quán)。 問題2：腦轉(zhuǎn)移和或腦膜轉(zhuǎn)移患者的最佳治療方案？ 證據(jù)水平：II，推薦等級：A。 討論：厄羅替尼，吉非替尼和阿法替尼對腦轉(zhuǎn)移EGFR突變非小細胞肺癌有效，盡管它們的血腦屏障穿透能力相對弱一些。FLAURA研究結(jié)果顯示，奧希替尼有比厄羅替尼或吉非替尼更佳的腦轉(zhuǎn)移控制率，更低的腦轉(zhuǎn)移進展概率。Lazertinib也顯示了潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。AZD3759在一期研究中顯示了良好的血腦屏障穿透能力和中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。 對于腦轉(zhuǎn)移患者，放療扮演了重要的角色。放療的時機仍然是個有爭議的問題。一項回顧性研究顯示，腦轉(zhuǎn)移患者在靶向藥前先用SRS的總生存期最長。對于預(yù)期生存期較長的患者，全腦放帶來的潛在神經(jīng)認知后遺癥是需要優(yōu)先考慮的問題。 腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后很差。初診患者中腦膜轉(zhuǎn)移比例很低，大多數(shù)相關(guān)研究僅使用MRI作為檢查手段。小樣本研究顯示，厄羅替尼脈沖方案對一些EGFR突變腦膜轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌患者有效。奧希替尼80mg每天一次對未使用過EGFR-TKI的腦膜轉(zhuǎn)移患者有效。BLOOM研究結(jié)果顯示，奧希替尼160mg每天對腦膜轉(zhuǎn)移患者療效良好。基于該研究，很多國家已經(jīng)將奧希替尼160mg每天作為EGFR突變非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的標準治療方案。腦膜轉(zhuǎn)移患者在EGFR-TKI的基礎(chǔ)上聯(lián)合腦部放療的療效仍不清楚。盡管如此，在BLOOM研究中的許多患者接受了腦部放療。 31位專家投票，28位贊同，3位棄權(quán)。 問題3：奧希替尼治療失敗后的最佳治療方案？ 后期治療取決于患者和疾病特征，基因檢測結(jié)果，獲得治療或臨床試驗的機會。 問題3A：奧希替尼治療失敗后，EGFR基因改變患者的最佳治療方案？ 共識：臨床實踐中，應(yīng)將含鉑化療視為標準方案。如果奧希替尼治療失敗后發(fā)現(xiàn)新的EGFR突變，在臨床試驗的背景下，替代性的靶向療法應(yīng)被視為首選治療方案，包括酪氨酸激酶抑制劑（TKI），單克隆抗體（mAb）和抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。 證據(jù)水平：II，推薦等級：B。 討論：奧希替尼一線治療失敗后，約15%的患者發(fā)生EGFR耐藥突變，包括C797S（最常見），L718Q，L792F和G796S等。因為奧希替尼的結(jié)構(gòu)與第一代和第二代EGFR-TKI不同，這些EGFR突變可能并不會影響第一代和第二代EGFR-TKI的敏感性，已經(jīng)在一些患者身上觀察到臨床療效。奧希替尼二線治療T790M陽性患者失敗后，約25%的患者發(fā)生EGFR耐藥突變。這些EGFR耐藥突變只有在與T790M成反式時，才可能對奧希替尼聯(lián)合第一代EGFR-TKI敏感。然而這些EGFR突變大多數(shù)（>95%）與T790M成順式。1/2期臨床研究中，Amivantamab（JNJ-6372）單藥或聯(lián)合Lazertinib，和Patritumab Deruxtecan（U3-1402）均對這些EGFR耐藥突變有臨床活性。 31位專家投票，26位贊同，3位反對，2位棄權(quán)。 問題3B：奧希替尼治療失敗后，可靶向旁路基因改變患者的最佳治療方案？ 共識：奧希替尼的耐藥機制包括可靶向旁路基因改變，例如MET擴增和HER2擴增等。盡管含鉑化療仍是標準方案，這類患者應(yīng)優(yōu)先考慮參加針對性的分子驅(qū)動臨床試驗。 證據(jù)水平：II，推薦等級：B。 討論：MET擴增是奧希替尼耐藥患者中最常見的非靶標相關(guān)耐藥機制（10-15%）。奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑的臨床研究顯示出令人振奮的結(jié)果。奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼治療MET擴增的奧希替尼耐藥患者，客觀有效率為30%。奧希替尼聯(lián)合特泊替尼的二期臨床試驗（INSIGHT 2研究，NCT03940703），奧希替尼聯(lián)合卡帕替尼的二期臨床試驗（GEOMETRY-E研究，NCT04816214），均正在進行中。 Amivantamab（JNJ-6372）聯(lián)合Lazertinib治療奧希替尼耐藥患者的客觀有效率為36%，其中攜帶EGFR和MET相關(guān)耐藥機制的患者更為敏感。PatritumabDeruxtecan治療奧希替尼耐藥患者的客觀有效率為39%，對多種耐藥機制均觀察到臨床活性，包括EGFR C797S，MET或HER2擴增和BRAF融合等。 對于發(fā)生ALK融合陽性的奧希替尼耐藥患者，奧希替尼聯(lián)合ALK-TKI已有個例報道。 奧希替尼聯(lián)合Selpercatinib（一種RET-TKI）治療發(fā)生RET融合陽性的奧希替尼耐藥患者，亦有個例報道顯示出持久的緩解。 31位專家投票，28位贊同，3位反對。 問題3C：奧希替尼治療失敗后，組織學(xué)改變患者的最佳治療方案？ 共識：對于發(fā)生小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的EGFR-TKI耐藥患者，推薦依托泊苷聯(lián)合卡鉑化療方案?；熎陂g是否聯(lián)合奧希替尼仍是未知的。對于發(fā)生鱗癌轉(zhuǎn)化等其它組織學(xué)改變的EGFR-TKI耐藥患者，選擇相應(yīng)的化療方案。這類患者進行免疫治療應(yīng)在臨床試驗中進行評估。 證據(jù)水平：IV，推薦等級：B。 討論：小細胞肺癌轉(zhuǎn)化在EGFR-TKI耐藥患者中約占3-10%，也有在原發(fā)耐藥患者中發(fā)現(xiàn)。最近發(fā)現(xiàn)其它組織學(xué)改變（包括鱗癌轉(zhuǎn)化）在奧希替尼耐藥患者中約占15%。組織學(xué)改變需要通過組織（再）活檢來確定。常見共存基因TP53，Rb1和PIK3CA突變，可能會在發(fā)生組織學(xué)改變前檢測到。TP53和Rb1基因的徹底失活可能會增加患者發(fā)生小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的機率，其它基因改變?nèi)绺?/span>APOBEC突變等也可能與此有關(guān)。Marcoux等報道，58例EGFR突變非小細胞肺癌患者從確診至發(fā)生小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的中位時間為17.8月，從EGFR-TKI治療開始至發(fā)生小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的中位時間為15.8月，中位總生存期為31.5月，發(fā)生小細胞肺癌轉(zhuǎn)化后的中位生存期為10.9月。46例患者接受依托泊苷聯(lián)合卡鉑化療方案的客觀有效率為54%，中位無進展生存期3.4月，20例患者接受含紫杉醇類化療方案的客觀有效率為50%，中位無進展生存期2.7月，17例患者接受免疫治療的客觀有效率為0。 化療期間是否聯(lián)合奧希替尼仍是未知的，相關(guān)臨床研究（NCT03567642）正在進行中。 度伐利尤單抗（一種PD-L1單抗）聯(lián)合Olaparib（一種PARP抑制劑）治療發(fā)生小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的EGFR突變非小細胞肺癌患者的二期臨床研究（NCT04538378）正在進行。 31位專家投票，28位贊同，1位反對，2位棄權(quán)。 問題3D：奧希替尼治療失敗后，沒有可靶向基因改變患者的最佳治療方案？ 共識：對于腫瘤緩慢進展的患者，而且臨床癥狀沒有惡化，可考慮繼續(xù)奧希替尼直至癥狀惡化或腫瘤明顯進展。 優(yōu)先考慮參加臨床試驗，或使用含鉑化療±貝伐珠單抗，含鉑化療聯(lián)合阿替利珠單抗和貝伐珠單抗亦是一個選項。含鉑化療聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗治療此類患者的臨床療效仍未得到驗證。 對于寡轉(zhuǎn)移進展患者，包括腦轉(zhuǎn)移患者，可考慮手術(shù)或放療等局部治療手段，并繼續(xù)奧希替尼。 證據(jù)水平：II，推薦等級：B。 討論：含鉑化療治療第一代EGFR-TKI的客觀有效率30%，中位無進展生存期5-6月。CheckMate-722和KEYNOTE-789二個三期臨床研究將驗證含鉑化療聯(lián)合PD-1單抗治療此類患者的臨床療效。IMpower150三期研究納入了58例經(jīng)典EGFR突變非鱗癌非小細胞肺癌患者，紫杉醇+卡鉑+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗對比紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗有總生存期獲益（HR 0.60；95% CI:0.31–1.14）。ORIENT-31三期研究的首次中期分析結(jié)果顯示，信迪利單抗+培美曲塞+順鉑+ IBI305（一種貝伐珠單抗的生物類似藥）對比培美曲塞+順鉑有中位無進展生存期獲益（mPFS 6.9vs 4.3月; HR 0.46 CI 95%:0.33–0.63; p<0.0001）。 奧希替尼耐藥患者在后續(xù)化療期間是否聯(lián)合奧希替尼基于經(jīng)驗來決定。盡管IMPRESS研究結(jié)果顯示，吉非替尼耐藥患者在后續(xù)化療期間聯(lián)合吉非替尼無臨床獲益，但考慮到藥物特性不同，以及奧希替尼具有良好的腦轉(zhuǎn)移控制能力，在化療期間繼續(xù)使用奧希替尼是合理的。當(dāng)然這需要前瞻性臨床試驗來證實。 對于顱內(nèi)外病灶同時進展的患者，優(yōu)先選擇對腦轉(zhuǎn)移病灶進行局部放療并進行化療。 31位專家投票，29位贊同，1位反對，1位棄權(quán)。 問題4：EGFR-TKI再挑戰(zhàn)的地位？ 共識：EGFR-TKI治療失?。òX轉(zhuǎn)移）患者，在停用EGFR-TKI半年以上時，而且沒有可靶向的基因改變，沒有針對性的分子驅(qū)動臨床試驗時，可考慮EGFR-TKI再挑戰(zhàn)。 討論：化療是奧希替尼耐藥患者的主流治療方案。一些新的方法，包括化療聯(lián)合奧希替尼，仍在研究中。利用潛在的耐藥機制知識，嘗試利用合理的組合療法來挽救患者。以往第一代和第二代EGFR-TKI再挑戰(zhàn)的數(shù)據(jù)顯示有效率和臨床獲益不太高。 奧希替尼耐藥患者的第一步是進行組織再活檢，當(dāng)沒有發(fā)現(xiàn)可靶向的基因改變，或沒有相關(guān)的臨床研究可參加時，奧希替尼再挑戰(zhàn)是合理的選擇。停用奧希替尼>6個月的患者，再挑戰(zhàn)的獲益可能性更大。奧希替尼再挑戰(zhàn)時，推薦標準劑量（80mg每天一次）。對于腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼再挑戰(zhàn)也是合理的。 31位專家投票，28位贊同，1位反對，2位棄權(quán)。 問題5：EGFR突變患者免疫檢查點抑制劑療法的地位？ 共識：不論PD-L1表達情況，在有其它標準治療方案時，不推薦EGFR突變患者使用免疫檢查點抑制劑單藥治療，因為有效率低下，而且會增大后續(xù)EGFR-TKI治療時的不良反應(yīng)。對于新確診的非小細胞肺癌患者，在進行免疫治療前應(yīng)先獲得基因檢測結(jié)果。 證據(jù)水平：II，推薦等級：B。 免疫檢查點抑制劑單藥治療EGFR突變患者發(fā)生超進展的比例也相對更高，約20%。 阿替利珠單抗或納武利尤單抗聯(lián)合厄羅替尼的臨床試驗沒有發(fā)現(xiàn)臨床療效和不良反應(yīng)的負面影響。而度伐利尤單抗聯(lián)合吉非替尼或奧希替尼的臨床試驗卻發(fā)現(xiàn)顯著增高的嚴重不良反應(yīng)比例，比如肝功能損害和肺炎。EGFR突變患者在免疫檢查點抑制劑療法后序貫使用EGFR-TKI，發(fā)現(xiàn)有相關(guān)的毒性反應(yīng)，可能與免疫檢查點抑制劑較長的半衰期有關(guān)。 31位專家投票，28位贊同，3位棄權(quán)。 問題6：EGFR 20號外顯子插入突變患者的最佳治療方案？ 共識：含鉑化療應(yīng)作為EGFR 20號外顯子插入突變患者的一線治療方案，不聯(lián)合免疫檢查點抑制劑，以避免增加后續(xù)靶向治療時的潛在毒性風(fēng)險。推薦Amivantamab和Mobocertinib作為二線治療藥物。 證據(jù)水平：II，推薦等級：B。 討論：略。
31位專家投票，26位贊同，2位反對，3位棄權(quán)。 問題7：EGFR 罕見突變患者的最佳治療方案？ 共識：推薦阿法替尼或奧希替尼作為EGFR 罕見突變（G719X，L861Q，S768I或復(fù)合突變等）患者的一線治療藥物。在缺乏上述藥物時，推薦含鉑化療。 證據(jù)水平：II，推薦等級：B。 討論：略。
31位專家投票，29位贊同，1位反對，1位棄權(quán)。 問題8：EGFR突變合并其它驅(qū)動患者的最佳治療方案？ 共識：使用二代測序，以確定哪一種驅(qū)動基因占優(yōu)勢。推薦含鉑化療±TKI。 證據(jù)水平：IV，推薦等級：C。 討論：略。
31位專家投票，27位贊同，1位反對，3位棄權(quán)。
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