要選擇最合適方案，首先必須清楚耐藥后突變情況。以下為一線及二線奧希替尼耐藥后的基因情況，報道于2018年歐洲腫瘤大會（ESMO），數(shù)據(jù)來源于AURA3及FLAURA研究。

在91例患者中，最常見的耐藥機制包括MET擴增（15%）及EGFR-C797X突變（7%）。其余還有PIK3CA（7%）、HER2擴增/突變（3%）、SPTBN1-ALK（1%）、BRAF V600E（3%）、KRAS（3%）及細胞周期基因改變等等。各突變可同時存在。未發(fā)現(xiàn)T790M突變。

在73例患者中，最常見的突變?yōu)镋GFR獲得性突變（21%）及MET擴增（19%），其中EGFR獲得性突變又以C797X為主（15%）。其他還有細胞周期基因改變（12%）、HER2擴增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。所有C797X突變與T790M均為順式（cis）結構。除此，49%患者出現(xiàn)T790M缺失。

進展也分類型，在NCCN指南中，對于緩慢或孤立性進展的患者仍然可以繼續(xù)使用奧希替尼，同時配合局部治療。而對于多發(fā)轉移的則考慮中斷奧希替尼治療，改用其他全身性治療。

①以下三種情況，最新2019第二版NCCN指南推薦可以考慮根治性局部治療（如立體定向放療或手術），同時繼續(xù)使用奧希替尼：

無癥狀進展；有癥狀的腦轉移（配合腦轉移處理，如全腦放療、培美曲賽、替莫唑胺、鞘內(nèi)注射等）；有癥狀的全身性（顱外）孤立病灶。

②對于全身性多發(fā)病灶，指南建議使用系統(tǒng)性治療（全身化療）。

③指南備注，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗可以考慮作為TKI耐藥后的治療。此方案用于一代二代TKI耐藥后T790M突變陰性的患者，以及奧希替尼耐藥后無可用靶向處理方案的一種用藥選擇。此外，不論PDL1表達如何，PD1免疫治療作為EGFR/ALK突變肺癌靶向耐藥后的二線治療，并不是很有效。

雖然指南并未推薦靶向治療作為奧希替尼耐藥后的方案，但已有多個研究結果證實可用靶藥來克服耐藥，且臨床也常用，因此小編也列舉數(shù)據(jù)及案例供借鑒。

從奧希替尼耐藥的機制來說，雖然并不是所有的患者都具有明確的繼發(fā)基因層面的耐藥原因，但仍有約30%-40%的患者仍能找到基因的繼發(fā)改變，而繼續(xù)采用靶向治療的方式，延續(xù)靶向之路。下面按照目前已知的基因改變分別為大家說明處理方法。

從比例上講，MET擴增為奧希替尼最常見的耐藥原因，約占20%左右。所以奧希替尼耐藥的患者應積極進行MET基因的檢測。對此目前處理方式比較明確，采用奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑方式即可成功克服，相關成功研究及案例報道都比較多，建議大家作為常規(guī)考慮。而且目前的MET靶藥也較多，有克唑替尼、卡博替尼（XL184）、沃利替尼、INC280、替泊替尼（Tepotinib）、Capmatinib等，大家可量力選擇。列舉幾個大型研究結果。

①奧希替尼聯(lián)合沃利替尼，有效率達33%。

1b期TATTON研究分析，對于既往T790M陽性使用過奧希替尼治療，耐藥后采用奧希替尼+沃利替尼（salvolitinib）治療，其客觀有效率（ORR）可以達到33%。聯(lián)用方案在后線治療的療效仍然可觀。

②吉非替尼聯(lián)合INC280，控制率高達73%

吳一龍教授的團隊采用吉非替尼聯(lián)合INC280治療吉非替尼耐藥后MET+的患者，整體有效率（ORR）達29%，疾病控制率高達73%，中位緩解時間為5.6個月。

療效的高低與MET擴增的程度或MET蛋白的表達高低成正比。MET基因擴增GCN≥6組的有效率最高，達到了47%，中位PFS為5.49個月。免疫組化MET蛋白表達3+組的ORR為32%，中位PFS達到了5.45個月。

此研究中吉非替尼雖為1代TKI，但結果同樣提示EGFR-TKI耐藥后MET陽性的患者，聯(lián)用MET靶藥可以取得不錯的收益。

③個案報道：聯(lián)藥成功減小病灶，后線治療依然有效

一女性患者，44歲，IV期肺腺癌，EGFR21-L858R陽性，用吉非替尼。耐藥后出現(xiàn)T790M突變換奧希替尼，19個月后疾病進展?；驒z測L858R突變、T790M突變及MET擴增陽性，遂用克唑替尼聯(lián)合奧希替尼治療，肺病灶達部分緩解（PR），并且腹膜后淋巴結及右腎上腺病灶減小了90%！同時，疼痛、疲乏及水腫等癥狀緩解，體能改善。3個月后又出現(xiàn)病灶增大，基因檢測發(fā)現(xiàn)4個新的MET突變（D1228N/H、Y1230H及D1231Y），患者改用卡博替尼+奧希替尼，一周內(nèi)癥狀改善，肺病灶減小。

圖A為克唑替尼聯(lián)合奧希替尼治療前后對比，圖B為克唑替尼+奧希替尼治療前、1個月后緩解及3個月后再次進展的對比，圖C為卡博替尼+奧希替尼治療前后對比。

第二大奧希替尼耐藥原因是繼發(fā)耐藥突變C797X突變（主要是為C797S類型），發(fā)生率15%左右。但治療上需注意 是否單發(fā)還是與T790M共發(fā)，共發(fā)是順式還是反式。對于單發(fā)C797S，一代TKI即可解決。但更常見的是共發(fā)，要明確區(qū)分順式和反式。當T790M突變和C797S突變位于同一條染色體上，我們稱之為順式構型（cis）；位于相對面的染色體上，稱之為反式構型（trans）。兩種方式的治療策略完全不同。針對反式突變，治療方式為1代EGFR靶藥聯(lián)合3代EGFR靶藥，成功案例較多。但如果是順式突變上述方式不可，但是目前也有一些成功治療案例，下面分享給大家。至于順式反式怎么知道，這個基因檢測報告上會明確告知。

①C797S反式結構，一代聯(lián)三代案例

患者，男，41，查有肺癌縱膈及骨轉移，EGFR-19Del（+），服用特羅凱（厄洛替尼）。7個月后19del（+），T790M（+），用奧希替尼得到控制。12個月后加重改用化療控制，過后進展，改用O藥（nivolumab），4個周期出現(xiàn)多處轉移，用化療無效。檢測發(fā)現(xiàn)19del、T790M及C797S反式突變（trans），患者使用易瑞沙（吉非替尼）聯(lián)合奧希替尼治療。不到3天癥狀緩解出院，2周后胸片顯示淋巴管炎改善。

②C797S順式結構，布加替尼起關鍵作用

患者，女，66歲，晚期肺腺癌，口服吉非替尼治療，病情控制。20個月后，病灶開始進展，改用奧希替尼，肺部病灶明顯縮小。1年后CT示肺部病灶再次增大，進行了基因檢測，顯示：21-L858R、20-T790M及C797S順式突變（cis）?；颊呤褂脢W希替尼聯(lián)合貝伐單抗，肺部病灶縮小，癥狀緩解，3m后又進展?；颊呒佑貌技犹婺?，達到PR。患者目前為止沒有出現(xiàn)明顯的不良反應，至今還在維持三藥聯(lián)用的方案治療。

另一位晚期女性患者，66歲，左肺原發(fā)，右肺轉移，胸腔和心包積液，多發(fā)骨轉移，多線治療，奧希替尼耐藥后，肺部結節(jié)增大，胸水增多，呼吸困難，無法行走，檢測胸水發(fā)現(xiàn)EGFR Del 19/T790M/C797S順式突變，開始嘗試布加替尼聯(lián)合易瑞沙一月，病情穩(wěn)定。之后開始布加替尼140mg/天，聯(lián)合愛必妥（西妥昔單抗）400mg/周，狀態(tài)明顯改善，二個月后CT復查，左肺結節(jié)和胸水較前略有好轉，心包積液不變，骨轉移穩(wěn)定，但有疼痛。

機理：Brigatinib（布加替尼）是通過與ATP競爭結合EGFR激酶區(qū)而發(fā)揮作用，可以不受T790M或者C797S空間位阻影響。近期試驗表明，布加替尼聯(lián)合EGFR-TKI可以克服出現(xiàn)T790M及順式C797S突變的三代TKI耐藥情況。

③C797S單突變（無T790M），用1代EGFR靶藥成功控制

78歲女性患者，晚期肺腺癌，EGFR19del，服用阿法替尼，部分緩解（PR），30個月后耐藥。檢測發(fā)現(xiàn)T790M突變，用奧希替尼，7個月后疾病進展，基因檢測發(fā)現(xiàn)C797S陽性、19del陽性、T790M無突變?；跓oT790M突變，患者再次挑戰(zhàn)1代吉非替尼（250mg/天），一周后癥狀緩解，之后CT檢查達到部分緩解。

圖A為阿法替尼治療前后對比，圖B為奧希替尼治療前后對比，圖C為吉非替尼治療前后對比。

小結：C797S突變?yōu)閵W希替尼耐藥的一大機制，臨床尚無大型數(shù)據(jù)可以證實，只有反式結構的治療方案較統(tǒng)一，順式及單突變的臨床個案較少。目前針對C797S靶點的第4代EGFR靶藥已在研發(fā)階段，可期待。

HER2的繼發(fā)擴增也是具有一定發(fā)生率的耐藥原因。對此研究數(shù)據(jù)少一些，但也有處理案例報道。這里例舉一例采用HER2單抗曲妥珠單抗+多西他賽治療成功的案例。一男性患者，54，晚期肺腺癌，經(jīng)放療+含鉑化療后9個月出現(xiàn)進展，EGFR19del陽性，服用吉非替尼。耐藥后出現(xiàn)T790M突變，改用奧希替尼，部分緩解。14個月后疾病進展，出現(xiàn)HER2擴增及19del，使用多西他賽+曲妥珠單抗治療，病情得到控制。

女性患者，60歲，晚期非小細胞肺癌EGFR19del突變，阿法替尼耐藥后，T790M陽性服用奧希替尼18個月，出現(xiàn)RET融合。患者接受奧希替尼聯(lián)合RET抑制劑—BLU-667（200mg/天）治療，2周后BLU-667加量至300mg/天，腫瘤縮小了78%。該方案耐受性良好。

上圖為患者奧希替尼聯(lián)合BLU-667治療前后對比。

男，42歲，晚期肺腺癌，EGFR-L858R突變，先后使用培美曲賽+順鉑，吉非替尼，厄洛替尼，吉西他濱，疾病進展。發(fā)現(xiàn)T790M突變，服用奧希替尼，部分緩解。13個月后耐藥，基因檢測發(fā)現(xiàn)BRAF V600E、19del及T790M三突變陽性，患者于1個月后死亡，未有幸用藥。但從患者胸腔積液中的附著細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，使用MEK抑制劑康奈非尼（encorafenib）聯(lián)合奧希替尼治療可明顯減少癌細胞增殖。

上圖示患者胸水附著細胞培養(yǎng)，含有BRAF V600E、19del及T790M三突變的癌細胞使用康奈非尼（encorafenib）+奧希替尼治療可以最有效的抑制癌細胞增殖。

暫無奧希替尼耐藥后KRAS突變的臨床試驗報道或相關案例，這里例舉一個阿法替尼后線治療EGFR罕見突變及KRAS突變的患者，供參考。男性患者，74歲，晚期肺腺癌，卡鉑+貝伐單抗+替吉奧，培美曲賽+抗血管藥（不詳）二線化療失敗。檢測發(fā)現(xiàn)EGFR-G719C（18外顯子）、EGFR-S768I（20外顯子）及KRAS突變?；颊叻⒎ㄌ婺嶂委?，維持＞12個月。

圖A為癌胚抗原CEA變化，實線箭頭為患者開始服阿法替尼，虛線箭頭為阿法替尼2次減量（40到30mg，30到20mg）。圖B及C為阿法替尼治療前后對比。

在無可用靶藥的情況下，奧希替尼耐藥患者理論上都應積極轉歸化療。Mok TS的研究顯示化療對于經(jīng)治的T790M陽性患者有效率可達31%，中位PFS（無進展生存期）有4.4個月。除了常規(guī)化療，研究顯示間插治療及再挑戰(zhàn)EGFR靶藥的方法也有一定的臨床療效，小編逐一介紹。

①間插治療：化療與靶藥輪換治療

FASTACT-2研究得出，在晚期非小細胞肺癌患者一線治療中，使用化療聯(lián)合厄洛替尼間插治療可以延長無進展生存期，其中EGFR突變的患者獲益更為顯著。另一項前瞻性II期研究發(fā)現(xiàn)，在27例患者EGFR靶藥獲得性耐藥后，接受第1天化療間插第2-16天靶藥治療，療效較優(yōu)，有效率為25.9%，中位PFS為7.0個月。

②化療后再挑戰(zhàn)奧希替尼

臨床多個研究發(fā)現(xiàn)，EGFR靶藥耐藥患者，使用化療后有再次對靶藥治療敏感的現(xiàn)象，這里列舉案例。68歲男性患者，肺腺癌骨轉移，無癥狀腦轉，L858R陽性。厄洛替尼耐藥后出現(xiàn)T790M突變，患者使用奧希替尼，耐藥后改用培美曲賽+順鉑化療，培美曲賽維持治療，期間血檢T790M陰性，疾病控制。停止化療8個月又出現(xiàn)進展，胸水檢測T790M及L858R陽性，T790M由陰轉陽，患者再用回奧希替尼，長期穩(wěn)定控制。

圖A為奧希替尼耐藥后右肺嚴重胸水，圖B為化療后胸水控制住，圖C和D為停止化療后出現(xiàn)疾病進展，圖E為再次使用奧希替尼后病灶明顯縮小。

案例中穿插的化療很有可能根除了奧希替尼耐藥相關癌細胞的增殖，讓對EGFR靶藥治療敏感的癌細胞重新生長，逆轉乾坤，使患者能再次從奧希替尼治療獲益。

病理類型的轉化也是耐藥原因之一，特別是在長期的某種單一治療的誘導下，患者可以從非小中衍生出一部分小細胞病灶。而奧希替尼耐藥后也同樣存在該現(xiàn)象。2018年8月，哈佛大學的Geoffrey R. Oxnard教授檢測了41位接受奧希替尼耐藥后的患者的組織標本和血液標本，進行了全面的基因分析。結果顯示， 6名患者發(fā)生了小細胞肺癌的轉化。這類患者T790M突變都是消失的（提示T790M與小細胞相互獨立），但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小細胞常發(fā)的基因突變。而對于此類人群，治療方案上需聯(lián)合EP這樣的小細胞肺癌化療方案，患者群中碰到過多次這樣的患者，對癥用藥后效果不錯。

這里列舉一例奧希替尼輪換治療。一女性患者，61歲，晚期肺腺癌伴腦轉，L858R陽性，先后使用吉非替尼、厄洛替尼、卡鉑+培美曲塞+貝伐單抗，阿法替尼治療了4.2年?；颊叩挠倚啬まD移灶測得T790M突變（組織為腺癌），但發(fā)現(xiàn)右橫膈膜附近的胸膜腫瘤轉化成小細胞肺癌?；颊呦群笫褂脢W希替尼及化療（卡鉑+伊立替康）輪換治療，在一處病灶發(fā)生進展后立即切換另一方案，具體見下圖。

上圖示患者奧希替尼與化療交替使用期間，兩處不同病理類型的病灶變化，以及SLX（唾液酸Lewis X抗原）、Pro-GRP（小細胞肺癌的標志物）的水平變化。

對于EGFR陽性患者，大多研究都表示免疫治療不比化療具備優(yōu)勢。不過也并不絕對如此。ATLANTIC研究結果得出，對于PDL1≥25%的患者，EGFR陽性的患者≥3線durvalumab（PDL1單抗）治療的有效率（ORR）為12.2%。

另外，一項意大利的opdivo（納武單抗）研究顯示，EGFR陽性的經(jīng)治患者，抽煙vs不抽煙的有效率為20.6% vs 1.9%。兩項研究提示，PDL1高表達及抽煙可能是EGFR突變患者使用免疫治療起效的預測因素。

這里例舉一個免疫治療案例：

亞裔女患者，69歲，肺腺癌L858R突變，厄洛替尼13個月后進展，T790M陽性服用奧希替尼達到部分緩解（PR）。12個月后新發(fā)病灶，出現(xiàn)L858R陽性、T790M及C796S順式突變。PDL1表達為70%?；颊哂每ㄣK+培美曲賽化療三周期后進展，遂入組pembrolizumab（帕博利珠單抗，Keytruda）聯(lián)合IDO-1抑制劑（epacadostat）治療，達到部分緩解。

1.無論是作為一線或二線治療，奧希替尼的主要耐藥突變包括C797S共突變、MET擴增，其余原因還有KRAS突變、HER2擴增、BRAF突變、小細胞轉化等等。因此耐藥后仍應積極進行常規(guī)基因的檢測。

2.NCCN指南推薦，對于緩慢進展或孤立病灶的奧希替尼耐藥患者，可以繼續(xù)服用奧希替尼配合局部治療（放療或手術），出現(xiàn)耐藥跡象仍應細致分類，不要過快停止9291的治療。

3.對于繼發(fā)耐藥突變，上述具體處理方式已經(jīng)陳述清楚。大家可參照執(zhí)行。

4.未知原因或無靶藥可用的患者，應轉歸化療，化療后亦可再嘗試靶藥。部分患者可選擇免疫用藥。