首先強(qiáng)調(diào)兩個(gè)問(wèn)題：

其一，問(wèn)世百年，胰島素拯救了無(wú)數(shù)糖尿病患者的生命，其功績(jī)遠(yuǎn)大于任何降糖藥物；

其二，胰島素是人體內(nèi)唯一一種能夠降低血糖的激素，這就注定了在胰島素絕對(duì)不足乃至相對(duì)不足的糖尿病患者藥物治療中該藥具有不可替代性。

但是，時(shí)代在變遷，科學(xué)在進(jìn)步。隨著更多新型降糖藥物的上市應(yīng)用，胰島素的最佳適宜人群將會(huì)逐漸縮小。

自2015年以來(lái)，以EMPA REG研究與LEADER研究引領(lǐng)的多項(xiàng)降糖治療臨床試驗(yàn)，對(duì)二甲雙胍的基石地位發(fā)起了一次又一次的挑戰(zhàn)，終于在兩個(gè)月前，推動(dòng)了國(guó)際糖尿病領(lǐng)域的風(fēng)向標(biāo)——ADA診療標(biāo)準(zhǔn)的修訂，使得SGLT-2抑制劑與GLP-1激動(dòng)劑成為合并ASCVD、心衰、CKD及其高危因素的T2DM患者的優(yōu)選藥物，撼動(dòng)了二甲雙胍的一線地位，催生了降糖治療新格局。

與此同時(shí)，以ADA診療標(biāo)準(zhǔn)為代表的國(guó)內(nèi)外糖尿病指南還有一個(gè)新變化，大家似乎關(guān)注比較少，這就是關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑與胰島素臨床地位的此長(zhǎng)彼消。例如，2022版ADA診療標(biāo)準(zhǔn)推薦：若T2DM患者需要注射降糖藥應(yīng)優(yōu)先選擇GLP-1RA而非胰島素（證據(jù)級(jí)別：A）；若患者需要胰島素治療，推薦聯(lián)合應(yīng)用GLP-1RA以增強(qiáng)療效并延長(zhǎng)有效治療維持時(shí)間（證據(jù)級(jí)別：A）。這標(biāo)志著胰島素的霸主地位也正在經(jīng)受著前所未有的挑戰(zhàn)。畢竟，除了降低血糖、防治急性高血糖事件之外，各種類(lèi)型胰島素均未被臨床研究證實(shí)可以顯著改善心腎結(jié)局（DIGAMI 2研究、BARI 2D研究以及ORIGIN研究等），而GLP-1激動(dòng)劑卻有著更為卓越的表現(xiàn)（LEADER、SUSTAIN-6、Harmony Outcomes與REWIND等研究）。

新近，SURPASS系列研究進(jìn)一步挑戰(zhàn)著胰島素的傳統(tǒng)地位，GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑tirzepatide正在成為更值得關(guān)注的一種注射用降糖藥物。SURPASS-1研究表明，T2DM患者應(yīng)用Tirzepatide 5 mg、10mg、15mg可使HbA1C分別降低1.87%、1.89%與2.07%，足以證實(shí)其降糖作用相當(dāng)強(qiáng)大。SURPASS-2研究則證實(shí)，tirzepatide在降糖與減重方面均優(yōu)于司美格魯肽（SUSTAIN-6研究已證實(shí)后者可以改善2型糖尿病患者大血管預(yù)后）。SURPASS-3研究結(jié)果顯示，每周一次注射tirzepatide在降低HbA1C方面不劣于且優(yōu)于德谷胰島素，而tirzepatide治療組嚴(yán)重低血糖發(fā)生率顯著低于德谷胰島素治療組（1-2%對(duì)7%）。剛剛發(fā)表的SURPASS-5研究則發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)甘精胰島素治療后血糖未達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者加用tirzepatide治療可以顯著改善降糖效果，并且胰島素用量更小、體重下降更明顯、低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低。

降糖達(dá)標(biāo)是2型糖尿病患者獲益的前提，但不是最終目的，降糖治療的最終目的是改善患者的臨床結(jié)局、特別是降低心腦腎與外周血管病變的風(fēng)險(xiǎn)。已于2020年正式啟動(dòng)的SURPASS-CVOT研究特別值得關(guān)注。該研究計(jì)劃納入12500例合并ASCVD的2性糖尿病患者，旨在比較應(yīng)用tirzepatide或度拉糖肽治療對(duì)受試者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響。主要終點(diǎn)為由心血管死亡、心肌梗死與卒中所組成的復(fù)合終點(diǎn)。倘若該研究證實(shí)tirzepatide療效不劣于或優(yōu)于度拉糖肽，將會(huì)把tirzepatide推向王中之王的寶座。

近年來(lái)多種新型胰島素陸續(xù)獲批上市，其安全性與臨床應(yīng)用的便捷性不斷改善。然而，隨著GLP-1受體激動(dòng)劑的廣泛應(yīng)用以及GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑tirzepatide的橫空出世，胰島素的應(yīng)用范圍必將受到強(qiáng)有力的沖擊，降糖藥物格局將會(huì)發(fā)生持續(xù)而深刻的變革。

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（河北省人民醫(yī)院  郭藝芳）