走出誤區(qū)：應(yīng)用活性維生素D，要與鈣劑組“CP”嗎？

caimin133 2022-01-19

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骨質(zhì)疏松癥是最常見的骨骼疾病，是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。

在臨床實踐中，鈣劑是防治骨質(zhì)疏松癥的重要選擇。但是無論是患者還是臨床醫(yī)生，都可能存在這樣的誤區(qū)：吃鈣片就能治療骨質(zhì)疏松癥。事實上，鈣劑僅是骨骼健康的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，不能作為骨質(zhì)疏松治療藥物，其單用治療骨質(zhì)疏松癥作用有限[2]。

眾所周知，維生素D有促進(jìn)腸道鈣吸收、降低跌倒風(fēng)險的作用[3]，常常與鈣劑聯(lián)用作為骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)治療。那么，對于鈣劑與維生素D來說，它們是無法割裂的治療“CP”嗎？

吃鈣未必補(bǔ)鈣：腸道鈣吸收之“痛”

人體內(nèi)鈣的生物利用包括鈣的攝入、吸收和排泄，鈣代謝涉及腸、腎、骨骼及甲狀腺等多個器官的調(diào)控。其中腸道鈣吸收是鈣吸收的重要途徑，受到1,25（OH）₂D₃等多種激素的調(diào)節(jié)[3]。腸道中的鈣離子通過跨細(xì)胞（主動運輸）和細(xì)胞旁（被動運輸）途徑被腸上皮單層吸收進(jìn)入血液[4]。值得注意的是，膳食鈣攝入量決定了鈣離子的轉(zhuǎn)運途徑。在膳食鈣正?；蜉^低的情況下，腸鈣吸收以主動的跨細(xì)胞途徑為主；在膳食鈣攝入量較高的情況下，腸鈣吸收則以被動的細(xì)胞旁途徑為主[5]。

事實上，吃鈣未必就等于補(bǔ)鈣。一項系統(tǒng)研究納入2015年3月以前發(fā)表的12篇18-60歲中國健康成人在典型中國膳食條件下的鈣代謝研究，包括137例受試者的257條個體數(shù)據(jù)匯總得到的13條聚合數(shù)據(jù)，研究旨在探究中國成人慣性膳食鈣攝入水平下的鈣代謝特點[6]。研究系統(tǒng)評價顯示，我國各研究平均每日膳食鈣攝入量介于288-948mg之間，匯總的平均飲食鈣攝入量為583mg/天，平均鈣儲留量僅為72mg/天[6]。

同時，隨著年齡的增長，腸道鈣吸收率（FCA）下降，尤其是在60歲以上的女性群體中[7]。這增加了骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險，嚴(yán)重影響骨骼健康。

腸道鈣的“搬運工”：活性維生素D

維生素D包括普通維生素D和活性維生素D，普通維生素D必須羥化為活性維生素D才可促進(jìn)腸道鈣的吸收。

通過與維生素D受體（VDR）的結(jié)合，活性維生素D進(jìn)入細(xì)胞核，加快DNA轉(zhuǎn)錄mRNA，促進(jìn)Ca²⁺轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白（TRPV6、鈣結(jié)合蛋白、PMCA1b等）的生物合成[8,9]。活性維生素D還刺激基底膜腺苷酸環(huán)化酶的活化，在PMCA1b和Ca²⁺-ATP酶作用下，經(jīng)主動耗能Ca²⁺向血液轉(zhuǎn)運[8]。活性維生素D與腸黏膜上皮細(xì)胞的VDR結(jié)合后，還直接作用于刷狀緣，改變膜磷脂的結(jié)構(gòu)與組成（增加磷脂酰膽堿和不飽和脂肪酸含量），從而增加鈣的通透性[8]。

對于傳統(tǒng)活性維生素D藥物來說，除了通過上述機(jī)制發(fā)揮促進(jìn)腸鈣吸收作用，還進(jìn)一步上調(diào)緊密連接蛋白-2/12/15的表達(dá)，從而促進(jìn)鈣的被動運輸[10]。腸鈣吸收的兩種途徑見圖1：

圖1 腸鈣吸收的兩種途徑

與此不同的是，新型活性維生素D類似物艾地骨化醇利用微生物羥基化技術(shù)，在2β位引入3羥基丙酸，在血液及細(xì)胞層級中更穩(wěn)定、與VDR結(jié)合更穩(wěn)定，半衰期更長[11,12]；同時增加TRPV6和鈣結(jié)合蛋白Calbindin-D_9k的十二指腸mRNA表達(dá)，更有效促進(jìn)鈣的主動運輸，使FCA增高（圖2）[13]。

圖2 艾地骨化醇促進(jìn)Ca²⁺轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白表達(dá)

低鈣飲食是我國居民的普遍特征，鈣吸收以主動運輸為主，艾地骨化醇可促進(jìn)主動運輸，從而提升FCA[13]。一項隨機(jī)對照研究納入40例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，隨機(jī)分為四組，分別接受艾地骨化醇0.75μg/d、阿法骨化醇1μg/d、普通維生素D3 800IU/天、無藥物對照，持續(xù)治療4周，評估FCA[14]。結(jié)果表明，與對照組相比，治療4周后，艾地骨化醇組的FCA值增加59.5%，阿法骨化醇組增加45.9%，而普通維生素D3組的FCA無顯著增加（圖3）[14]。

圖3 艾地骨化醇治療更顯著提高骨質(zhì)疏松癥患者FCA

獨當(dāng)一面：

活性維生素D的抗骨質(zhì)疏松之旅

鈣劑和維生素D是臨床防治骨質(zhì)疏松癥的常見“CP”。其中活性維生素D屬于抗骨質(zhì)疏松藥物，那么，它能否獨當(dāng)一面，進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療、降低骨折風(fēng)險呢？

答案是肯定的。中國和日本的Ⅲ期臨床研究表明，對于骨質(zhì)疏松癥患者，無需補(bǔ)充鈣劑，艾地骨化醇單藥治療顯著增加骨密度（BMD），降低椎體和腕部骨折風(fēng)險。

▌ 中國Ⅲ期臨床研究[15]

納入265例48~83歲的中國骨質(zhì)疏松癥患者，隨機(jī)接受艾地骨化醇0.75μg/d+阿法骨化醇安慰劑或阿法骨化醇1μg/d+艾地骨化醇安慰劑，持續(xù)治療12個月，探究低維生素D和低鈣攝入的中國骨質(zhì)疏松癥患者服用艾地骨化醇對骨密度的影響。整個研究過程中，患者未補(bǔ)充維生素D3或鈣劑。

研究表明，持續(xù)治療12個月，與阿法骨化醇組相比，艾地骨化醇組的腰椎、全髖和股骨頸BMD分別增加了2.05%、1.33%和1.78%；阿法骨化醇的腰椎、全髖和股骨頸BMD幾乎保持不變（圖4）。兩組不良事件的發(fā)生率無差異。

圖4 與阿法骨化醇組相比，艾地骨化醇組的腰椎、全髖和股骨頸BMD顯著增加

▌ 日本Ⅲ期臨床研究[16]

研究納入1,087例46~92歲骨質(zhì)疏松癥患者，隨機(jī)給予艾地骨化醇0.75μg/d（n=543）或阿法骨化醇1μg/d（n=544）治療36個月，主要終點為椎體骨折發(fā)生率，次要終點包括非椎體骨折等。研究表明，相比阿法骨化醇，艾地骨化醇的新椎體骨折發(fā)生風(fēng)險降低26%（圖5）；艾地骨化醇在早期具有腕部骨折抑制效果，36個月的骨折發(fā)生風(fēng)險降低71％（圖6）。

圖5 相比阿法骨化醇，艾地骨化醇治療組新椎體骨折發(fā)生風(fēng)險顯著降低

圖6 相比阿法骨化醇，艾地骨化醇治療組腕部骨折發(fā)生風(fēng)險顯著降低

總結(jié)：

腸道鈣吸收是鈣吸收的重要途徑，包括主動運輸和被動運輸，同時受到1,25（OH）₂D₃等多種激素的調(diào)節(jié)。隨著年齡的增長，F(xiàn)CA下降，增加了骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險，嚴(yán)重影響骨骼健康。新型活性維生素D類似物艾地骨化醇通過增加TRPV6和鈣結(jié)合蛋白Calbindin-D_9k的十二指腸mRNA表達(dá)，更有效促進(jìn)鈣的主動運輸，提高FCA，無需聯(lián)合鈣劑，可有效增加BMD，降低椎體和非椎體骨折風(fēng)險，成為抗骨質(zhì)疏松治療的理想選擇。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2017,10(5):413-443.

[2]朱漢民.藥品評價,2012,09(007):21-27.

[3]中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2018,11(1):1-19.

[4]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會兒童健康分會.中國婦幼健康研究,2019,30(03):262-269.

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[9]Christakos S,et al.Bonekey Rep,2014,3:496.

[10]Diaz de Barboza G,et al.World J Gastroenterol,2015,21(23):7142-7154.

[11]Abe M.et al.Tokyo,Chugai Pharmaceuticals Co.,2010