Nat Rev | 精準(zhǔn)靶向癌癥代謝

昵稱32772025 2021-12-28

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撰文：榴蓮不酥

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1. 詳細(xì)介紹了靶向癌癥代謝的最新進(jìn)展及里程碑研究；

2. 闡述了代謝藥物在開發(fā)過程中的不良腫瘤外靶向效應(yīng)及針對癌癥的小分子藥物設(shè)計的最新研究。

2021年12月3日，在Nature Reviews Drug Discovery雜志上發(fā)表了一篇名為“Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology”的文章，內(nèi)容涵蓋了靶向癌癥代謝的最新發(fā)展，重要里程碑，并討論了該領(lǐng)域的前進(jìn)方向，重點關(guān)注最近針對癌癥的小分子藥物發(fā)現(xiàn)工作。

近年來，靶向腫瘤代謝治療的進(jìn)展十分有限。只有少數(shù)基于代謝的癌癥藥物被成功開發(fā)出來，其中一些已經(jīng)進(jìn)入或正在進(jìn)行臨床試驗。針對癌細(xì)胞固有代謝的策略通常不考慮非癌癥基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的代謝，它們在腫瘤進(jìn)展和維持中具有關(guān)鍵作用。通過考慮免疫細(xì)胞代謝和先天性代謝錯誤的臨床表現(xiàn)，有可能在代謝藥物的發(fā)展過程中分離出不良的腫瘤外靶向效應(yīng)。因此，藥物設(shè)計的概念框架必須考慮腫瘤免疫微環(huán)境中非癌細(xì)胞的代謝脆弱性，以及癌細(xì)胞的代謝脆弱性。在這篇綜述中，研究團(tuán)隊將介紹靶向癌癥代謝的最新進(jìn)展、顯著的里程碑和挫折，并討論該領(lǐng)域的未來發(fā)展方向。

癌基因和腫瘤抑制因子被認(rèn)為是人類癌癥治療的目標(biāo)，分子生物學(xué)走上了舞臺，靶向癌基因的驅(qū)動力始于活力，導(dǎo)致許多有效的抗癌激酶藥物取代了靶向代謝。然而，癌基因、腫瘤抑制因子和新陳代謝之間的聯(lián)系在20世紀(jì)90年代開始出現(xiàn)，從而重新燃起了對癌癥代謝的興趣。最近，免疫療法強(qiáng)調(diào)了腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）的非癌細(xì)胞自主成分的重要性，它是代謝活性細(xì)胞的腫瘤中心，包括腫瘤細(xì)胞，免疫細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞以及血液和淋巴管細(xì)胞，所有這些都參與腫瘤生長。靶向癌癥代謝必須基于對抑制特定代謝途徑如何影響TIME細(xì)胞的透徹理解，TIME細(xì)胞可以抑制或促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

葡萄糖為生物合成提供了能量和碳骨架的主要來源。為了維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，葡萄糖通過糖酵解代謝成丙酮酸鹽，然后可以通過線粒體丙酮酸載體導(dǎo)入線粒體，線粒體丙酮酸載體具有腫瘤抑制性，線粒體丙酮酸載體可能不是開發(fā)抑制劑的理想癌癥靶標(biāo)。碳骨骼和ATP由糖酵解和線粒體氧化代謝產(chǎn)生，提供能量和構(gòu)建塊以保持細(xì)胞完整性。研究表明，抑制葡萄糖攝取是治療癌癥的一種方式。

氨基酸和脂肪酸被正常細(xì)胞吸收以維持結(jié)構(gòu)和功能，必需氨基酸不能在機(jī)體從頭開始合成，必須氨基酸和非必需氨基酸通過各種轉(zhuǎn)運蛋白導(dǎo)入細(xì)胞，用于單碳代謝、核酸和蛋白質(zhì)合成。支鏈氨基酸可以通過線粒體支鏈α酮酸脫氫酶復(fù)合物作為燃料源代謝，其將這些氨基酸轉(zhuǎn)化為酮酸，產(chǎn)生琥珀酰輔酶A和乙酰輔酶A，通過TCA循環(huán)氧化。有效探究脂肪酸合成的關(guān)鍵因子對癌癥治療具有重要意義。

膳食脂肪酸和膽固醇由肝臟包裝并輸送到外周組織進(jìn)行攝取、儲存或代謝。特別是脂肪酸被導(dǎo)入細(xì)胞并與脂肪酸結(jié)合蛋白結(jié)合并儲存在液滴中或遞送到線粒體或過氧化物酶體進(jìn)行氧化，脂肪酸氧化提供了一種主要的能量來源。腫瘤細(xì)胞依靠脂肪酸的從頭合成進(jìn)行生長和增殖，因此容易受到脂肪酸合成酶的抑制，需要進(jìn)一步的研究來確定腫瘤對脂肪氧化與脂肪酸合成的依賴性。

癌細(xì)胞的生長和增殖取決于TCA循環(huán)中間體的從頭核苷酸合成，來自磷酸戊糖途徑的葡萄糖衍生核糖以及產(chǎn)生嘌呤和嘧啶核苷酸的氨基酸。在從頭嘌呤合成中，來自甘氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸和葉酸載體的甲?；奶己偷右来翁砑拥窖苌云咸烟堑暮颂巧?。嘧啶和嘌呤的從頭合成對于mRNA合成、生長和增殖癌細(xì)胞的DNA復(fù)制至關(guān)重要。因此，這些途徑包含多個潛在的治療靶點。

雖然腫瘤代謝的致癌激活使癌細(xì)胞易受到不同代謝途徑的抑制，但這些途徑也被免疫細(xì)胞使用，特別是在受體刺激下。事實上抗腫瘤免疫細(xì)胞的代謝抑制可以抵消癌細(xì)胞存活抑制，因此應(yīng)該在正常免疫系統(tǒng)下研究癌癥治療的靶向代謝，特別是對于實體瘤，例如胰腺癌腫瘤，其非癌細(xì)胞比癌細(xì)胞多。相比之下，血液腫瘤，特別是依賴代謝快速增殖的急性白血病細(xì)胞，可能更容易受到代謝抑制。使用多種方法發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞代謝脆弱性，包括靶向糖酵解、天冬氨酸、谷氨酰胺或脂肪酸代謝，或使用小干擾RNA或CRISPR-Cas9進(jìn)行遺傳合成致死性篩選。CRISPR-Cas9篩選揭示了大量的細(xì)胞類型特異性漏洞。整合代謝組學(xué)和CRISPR-Cas9篩選的研究表明，天冬酰胺合成酶是實體腫瘤細(xì)胞系的一種脆弱性，這些細(xì)胞系具有較低的ASNS水平，這表明L-天冬酰胺酶的治療用途可以擴(kuò)展到超過其在ALL中的使用到實體腫瘤。特異性致癌突變也可能賦予選擇性代謝脆弱性。

因此，基于細(xì)胞代謝開發(fā)靶向腫瘤治療的藥物顯得尤為重要。靶向代謝的一個關(guān)鍵因素是藥物特異性。藥物化學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)相結(jié)合，可用于產(chǎn)生高度特異性的藥物，依據(jù)靶標(biāo)的相互作用晶體學(xué)定義，開發(fā)作用于催化和變構(gòu)位點的代謝抑制劑。由于耐藥性的發(fā)展，癌細(xì)胞重新連接代謝途徑的這種能力可能對精準(zhǔn)治療構(gòu)成挑戰(zhàn)。因此，聯(lián)合療法或阻斷多種途徑的療法可能比單藥療法具有優(yōu)勢，可通過蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)實現(xiàn)靶向蛋白質(zhì)降解。將小分子粘合劑拴在彈頭上，靶向蛋白質(zhì)通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行降解可以緩解這個問題。目前很少有研究驗證PROTAC代謝藥物。值得注意的是，降解劑已被設(shè)計為靶向溶質(zhì)載體跨膜（SLC）轉(zhuǎn)運體，為研究這些轉(zhuǎn)運蛋白的功能提供了可能。

迄今為止，許多代謝酶已被作為研究癌癥治療的靶標(biāo)，但特定腫瘤類型對特定抑制劑的脆弱性仍有待解碼。當(dāng)靶向特定的代謝酶時，代謝可塑性是一個挑戰(zhàn)。鑒于癌癥治療靶向代謝的廣泛性，一個關(guān)鍵問題是是否已經(jīng)耗盡了幾乎所有代謝中心作為靶標(biāo)。體外基因組規(guī)模的sgRNA文庫揭示了PBAF復(fù)合物在抵抗T細(xì)胞介導(dǎo)的B16F10黑色素瘤細(xì)胞殺傷中的關(guān)鍵作用。無論未來尋求哪種途徑來靶向代謝進(jìn)行癌癥治療，理想的結(jié)果將是同時使癌細(xì)胞致殘的藥物，同時與靶向治療協(xié)同作用并有利于抗腫瘤免疫。

教授介紹

Chi Van Dang博士是Cancer Research雜志主編，美國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士，美國藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院院士和美國癌癥研究所協(xié)會會員。他在密歇根大學(xué)獲得化學(xué)學(xué)士學(xué)位，在喬治城大學(xué)獲得化學(xué)博士學(xué)位，隨后在約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。他擁有內(nèi)科和腫瘤內(nèi)科的董事會認(rèn)證。現(xiàn)任路德維希癌癥研究所的科學(xué)主任和Wistar研究所教授。他的研究幫助定義了MYC致癌基因（人類癌癥的一個中心開關(guān)）的復(fù)雜功能，并確定了介導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄因子活性的關(guān)鍵域，進(jìn)一步記錄了MYC可能會擾亂晝夜節(jié)律代謝，并正在利用這些概念將癌細(xì)胞代謝作為一種新的抗癌策略進(jìn)行治療靶向。

參考文獻(xiàn)

StineZE, Schug ZT, Salvino JM, Dang CV. Targeting cancer metabolism in the era ofprecision oncology. Nat Rev Drug Discov. 2021 Dec 3:1-22. doi:10.1038/s41573-021-00339-6. Epub ahead of print. PMID: 34862480; PMCID:PMC8641543.

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