在哺乳動(dòng)物中，免疫系統(tǒng)的力量隨著年齡的增長而下降。這是由于多種因素造成的，包括胸腺退化引起的T細(xì)胞抗原庫輸出和多樣性減少；炎癥引起的細(xì)胞代謝變化；以及T細(xì)胞的增殖、分化或生存能力存在缺陷。老年人經(jīng)常遭受嚴(yán)重的感染和癌癥，而且與年輕患者的結(jié)果相比，所應(yīng)用的療法---包括癌癥免疫療法中的PD-1阻斷---對(duì)他們往往是無效的。作為一種生物多胺，亞精胺（spermidine, SPD）隨著年齡的增長而減少，補(bǔ)充SPD被證明可以改善或延緩幾種與年齡有關(guān)的疾病，包括免疫系統(tǒng)疾病。所提出的通過SPD使免疫系統(tǒng)恢復(fù)活力的機(jī)制包括增強(qiáng)自噬、翻譯活性和線粒體代謝。此前，SPD補(bǔ)充已被證明可增強(qiáng)動(dòng)物模型的抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，SPD的缺乏與衰老引起的T細(xì)胞免疫抑制之間的關(guān)系在很大程度上仍是未知的。

鑒于CD8+T細(xì)胞在腫瘤免疫中起著關(guān)鍵作用，來自日本京都大學(xué)、東北大學(xué)和日本橫濱理化學(xué)研究所的研究人員在一項(xiàng)新的研究中研究了衰老會(huì)如何影響CD8+T細(xì)胞的代謝和功能特征。他們探究了SPD不足是否是導(dǎo)致老年小鼠對(duì)PD-1抗體治療無反應(yīng)的一種因素。他們?cè)噲D表征在老年小鼠中補(bǔ)充SPD所引起的CD8+T細(xì)胞群體變化，并確定SPD作用的分子機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年10月28日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“The mechanism of acentrosomal spindle assembly in human oocytes”。

這些作者發(fā)現(xiàn)，老年小鼠CD8+T細(xì)胞中SPD的總濃度和細(xì)胞內(nèi)游離濃度約為年輕小鼠中的一半。在生物能量方面，與年輕的CD8+T細(xì)胞相比，老年CD8+T細(xì)胞顯示出線粒體活性受損，而且氧消耗率、ATP產(chǎn)生和脂肪酸氧化（FAO）活性較低。

這些作者證實(shí)SPD補(bǔ)充增強(qiáng)了PD-1阻斷免疫療法在老年小鼠中的抗腫瘤活性。事實(shí)證明，SPD補(bǔ)充對(duì)所患腫瘤對(duì)單一抗PD-L1抗體治療沒有反應(yīng)的年輕小鼠也是有效的。SPD和抗PD-L1抗體聯(lián)合治療增強(qiáng)了體內(nèi)CD8+T細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生和線粒體ATP產(chǎn)生。在體外，SPD有效地增強(qiáng)了線粒體功能，并在1小時(shí)內(nèi)將棕櫚酸代謝為三羧酸循環(huán)成分，這表明SPD有可能直接與線粒體相關(guān)蛋白結(jié)合。生化分析確定SPD與線粒體三功能蛋白（mitochondrial trifunctional protein, MTP）結(jié)合，MTP是脂肪酸β-氧化的核心酶。MTP由α和β亞基組成，兩者都與SPD結(jié)合。使用從大腸桿菌中合成和純化的MTP進(jìn)行的一些試驗(yàn)顯示，SPD以很強(qiáng)的親和力結(jié)合MTP [結(jié)合親和力（解離常數(shù)，Kd）=0.1μM]，并別構(gòu)地增強(qiáng)它的酶促脂肪酸氧化活性。此外，他們發(fā)現(xiàn)作為另一種來自SPD的多胺，精胺具有重要的細(xì)胞保護(hù)功能，也直接與MTP結(jié)合，并競(jìng)爭性地抑制SPD的脂肪酸氧化活性，這表明SPD和精胺的平衡對(duì)評(píng)估老年細(xì)胞的脂肪酸氧化活性很重要。特異性地剔除T細(xì)胞中的MTP α亞基消除了SPD對(duì)PD-1阻斷免疫療法的增強(qiáng)作用，這表明MTP是SPD依賴性T細(xì)胞激活所必需的。

SPD與MTP結(jié)合，激活T細(xì)胞中的脂肪酸氧化。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj3510。

綜上所述，SPD通過直接結(jié)合和激活MTP來增強(qiáng)脂肪酸氧化。補(bǔ)充SPD可以增強(qiáng)脂肪酸氧化活性，提高CD8+T細(xì)胞的線粒體活性和細(xì)胞毒性功能。這些作者對(duì)SPD特性有了新的認(rèn)識(shí)，這可能有助于制定策略來預(yù)防和改善與年齡有關(guān)的免疫疾病的結(jié)果，并對(duì)抗癌癥中對(duì)PD-1阻斷療法的無反應(yīng)性，而不論年齡大小。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Muna Al-Habsi et al. Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice, Science, 2022, doi:10.1126/science.abj3510.