《Cancers (Basel)》 2021 年12月2日在線發(fā)表（doi: 10.3390/cancers13236086.）University Cancer Institute of Toulouse-Oncop?le的Maxime Loo  , Jean-Baptiste Clavier , Justine Attal Khalifa  ,等撰寫的綜述《腦轉(zhuǎn)移瘤立體定向放療的劑量效應(yīng)和劑量毒性。Dose-Response Effect and Dose-Toxicity in Stereotactic Radiotherapy for Brain Metastases: A Review》。

簡單的總結(jié)

腦轉(zhuǎn)移瘤是癌癥患者最常見的并發(fā)癥之一。立體定向放射外科被認(rèn)為是有限腦轉(zhuǎn)移瘤患者的基礎(chǔ)治療，但仍不清楚理想的劑量和分割方案。這篇文獻綜述的目的是討論立體定向放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤的劑量-效應(yīng)關(guān)系，包括對分割和技術(shù)的考慮。

二十多年來，立體定向放射外科一直被認(rèn)為是有限腦轉(zhuǎn)移瘤患者的基礎(chǔ)治療。從歷史上看，單次分割的放射外科一直是治療的標(biāo)準(zhǔn)，但最近的技術(shù)進步也使次分割立體定向放射治療能夠用于特殊情況。只有少數(shù)研究調(diào)查了不同大分割方案的療效和毒性，但迄今為止，仍然未知理想的劑量和分割方案。此外，正就每次分割的高劑量問題的線性-二次模型進行討論。最近的研究表明，放射時間表是免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)的一個關(guān)鍵因素。這篇文獻綜述的目的旨在討論立體定向放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤的劑量效應(yīng)關(guān)系，包括在分割和技術(shù)方面的考慮。

根據(jù)最近發(fā)表的數(shù)據(jù)分析療效和毒性數(shù)據(jù)。只有回顧性和異質(zhì)資料可用。我們試圖謹(jǐn)慎地提供相關(guān)數(shù)據(jù)。BED₁₀為40 - 50 Gy似乎與12個月的局部控制率>70%相關(guān)。BED₁₀為50 - 60 Gy,在12個月時似乎達到至少80%的局部控制率。在腦轉(zhuǎn)移瘤放射治療系列研究中，單次分割放療方案，V12 Gy<5 - 10 cc與7.1- 22.5%的放射性壞死發(fā)生率相關(guān)。對于三次分割，V18 Gy<26-30 cc, V21 Gy<21cc和V23 Gy <5-7cc與約0-14%的放射性壞死率相關(guān)。五次分割，V30Gy<10-30 cc, V 28.8 Gy <3-7cc和V25 Gy<16 cc與約2-14%有癥狀的放射性壞死率相關(guān)。目前還沒有比較放射外科與分割立體定向放療的前瞻性試驗。

1.引言

腦轉(zhuǎn)移瘤是癌癥患者最常見的并發(fā)癥之一，其中20- 40%發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。由于腦轉(zhuǎn)移瘤對化療的低反應(yīng)率，全腦放療(WBRT)長期以來一直被認(rèn)為是治療的基石，提供70%的癥狀緩解和50%的顱內(nèi)反應(yīng)。然而，WBRT會導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能下降，因此，對于病變數(shù)目有限的患者，立體定向放療(SRT)已成為WBRT的替代方案。

幾項隨機試驗表明，與單純WBRT相比，SRT或手術(shù)聯(lián)合WBRT可改善局部控制。此外，單純腦轉(zhuǎn)移[8]患者在WBRT基礎(chǔ)上加入手術(shù)或SRT后，總生存期(OS)更好。與手術(shù)或單純SRT相比，WBRT加上SRT或手術(shù)提高了腦內(nèi)控制，但并不改善OS。然而，這種聯(lián)系可能導(dǎo)致更大的神經(jīng)認(rèn)知能力下降，尤其是在長期存活者中。新的全身系統(tǒng)療法，如靶向治療和免疫治療正在挑戰(zhàn)這些策略。例如，在非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)患者中，觀察到酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)在表皮生長因子率(epidersgrowth factor rate, EGFR)突變患者中的顱內(nèi)反應(yīng)率顯著提高。

在最近的一系列研究中，單純SRT療效高，1年局部控制率超過75%，且毒性低，已成為有限腦轉(zhuǎn)移瘤患者的基礎(chǔ)治療。

近年來，隨著在準(zhǔn)確性、重復(fù)性和患者舒適度方面的顯著進步，SRT的可及性得到了顯著提高。無框架治療的可行性導(dǎo)致了大分割SRT的照射，通常有3 - 5次分割。劑量的傳遞與用于治療的設(shè)備密切相關(guān)。歷史上，RTOG試驗90-05中描述的放射外科是治療的標(biāo)準(zhǔn)。然而，從放射生物學(xué)的角度來看，分割可以增加生物有效劑量，同時保留健康組織。對于大腫瘤或敏感器官附近的腫瘤，分割治療比單次分割治療具有較高的療效和較低的毒性。大腫瘤的某些區(qū)域由于缺氧，可能具有較強的抗輻射能力。由于在很大程度上仍不清楚理想的劑量和分割方案，這篇綜述探討了腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的劑量反應(yīng)關(guān)系。

2.材料和方法

本文采用MEDLINE和PubMed對SRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤的相關(guān)文章進行敘述評述（ narrative critical review）。從1990年1月到2021年1月，ML和JK對原創(chuàng)和評論文章進行檢索。檢索僅限于英文文章;未發(fā)表的材料和摘要被排除在本綜述之外。通用檢索詞(包括醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題[MeSH]和自由文本詞)包括以下內(nèi)容:立體定向放射外科、腦轉(zhuǎn)移瘤、立體定向放射治療、大分割放射外科、分割放射治療（“stereotactic radiosurgery”, “brain metastases”, “stereotactic radiotherapy”, “hypofractionated radiosurgery”, “fractionated radiotherapy”.）。還審查了所選文章的參考文獻，并根據(jù)其相關(guān)性列入其中。

這篇敘述性綜述的目的首先是澄清關(guān)于SRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤技術(shù)方面的一般考慮，然后重點討論劑量效應(yīng)關(guān)系、分割和劑量毒性關(guān)系。為此，只在指定期間內(nèi)選取相關(guān)文獻進行分析。我們特別關(guān)注單次分割和多次分割SRT在腦轉(zhuǎn)移瘤中的比較，并選擇僅提供轉(zhuǎn)移瘤體積數(shù)據(jù)的文章。除進行劑量毒性分析外，采用SRT治療的切除后的腦轉(zhuǎn)移瘤均被排除。

3. 技術(shù)考慮

3.1治療設(shè)備

目前，各種各樣的系統(tǒng)可以提供SRT照射:基于鈷的系統(tǒng)如伽瑪?shù)叮℅ammaKnife ，GK)，機器人直線加速器如CyberKnife (Accuray, Sunnyvale)和具有機架的專用直線加速器(LINAC)如Novalis TrueBeam STX (Varian, Palo Alto, CA, USA)， VersaHD (Elekta, Stockholm, Sweden)和Vero (Mitsubishi, Tokyo, Japan)。

這些裝置的劑量學(xué)特性各不相同，理論上可能影響輻照的有效性和耐受性。幾項比較研究發(fā)現(xiàn)了相互矛盾的劑量測定結(jié)果。Sio等表明,治療方案對伽瑪?shù)叮℅K）或射波刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤在靶區(qū)覆蓋率和最小劑量覆蓋方面整體具有可比性,但射波刀有較好的適形性指數(shù)和有較大的受照12 Gy 的正常腦組織受照體積(V12)的趨勢(不重要)。Wowra等人發(fā)現(xiàn)，在類似的臨床結(jié)果(次要標(biāo)準(zhǔn))中，射波刀有低于GK的較低的劑量梯度和較低的V10。Ma等報道使用GK對正常組織的照射少于使用射波刀或使用單獨較低V12的諾力刀（Novalis）(3.5 cc vs.約5 cc的三個給定靶區(qū))。Treuer等人比較對23個靶病灶的立體定向放射手術(shù)(SRS)中射波刀和LINAC的治療方案，報告稱射波刀的覆蓋范圍、適形性和平均最小劑量稍好，但V10相同。應(yīng)該注意的是，GK治療比LINAC需要更長時間的治療，特別是當(dāng)有較多的靶點時。

雖然RTOG 90-05研究顯示，LINAC治療的患者比GK治療的患者有較高的局部復(fù)發(fā)傾向(RR為2.84,p = 0.018)，而且設(shè)備的劑量學(xué)特性有所不同，用于治療的機器類型似乎不影響療效。在LINAC或GK上發(fā)表的SRS治療系列的局部控制率是相似的。作者發(fā)現(xiàn)在RTOG 95-08三期試驗中沒有差異，也沒有在另一個試驗中分析全腦照射后不同方式SRS推量治療。這項對502例患者的多中心分析也顯示，無論使用何種治療設(shè)備，SRS推量治療都具有類似的療效。

最近的一項隨機III期試驗比較了在168例292處腦轉(zhuǎn)移瘤患者中GK和LINAC的SRS照射。處方為20 - 24Gy, GK等劑量線為50%，LINAC對PTV的邊緣等劑量線為24Gy 。主要終點是放射性壞死的發(fā)生率。GK組的III級放射性壞死發(fā)生率較高(1% vs. 0%)， SRS組和LINAC組的1年局部控制率分別為98.8%和96.2% (p = 0.96)。另一項最近的回顧性研究也矛盾地報道了GK比LINAC更多的放射性壞死(HR = 4.42;p = 0.019)，盡管LINAC的邊緣擴展為2 - 3mm，而GK的邊緣擴展為0mm，且GK的V12要低得多。

Nath等還注意到，在檢查SRS系列與侵襲性和非侵襲性框架(LINAC或GK)時，局部控制率和總體生存率相似。良性腫瘤也是如此。其他作者在他們的劑量學(xué)研究中也報道了GK或射波刀治療患者的相同療效(次要終點)。

Nath等人還注意到，在檢查SRS系列與侵襲性和非侵襲性框架(LINAC或GK)時，局部控制率和總體生存率相似。良性腫瘤也是如此。其他作者在他們的劑量學(xué)研究中也報道了GK或射波刀治療患者的相同療效(次要終點)。此外，有不同的治療計劃方法。與常規(guī)的VMAT相比，新的HyperArc VMAT(體積調(diào)強拉弧療法)規(guī)劃具有較高的適形性和快速的劑量衰減潛力。

3.2物理因素

雖然輻照的效果取決于劑量，但物理因素也可以影響生物反應(yīng)，如劑量傳遞的持續(xù)時間、兩次分割之間的時間和總體治療時間。

在相同的分割增加照射持續(xù)時間可能會降低療效，因為它允許在分割期間修復(fù)亞致死細胞事件，特別是對低α/β比率的組織。當(dāng)鈷源處于其生命周期的末期時，伽瑪?shù)叮℅K）尤其如此。相反，在某些LINACs上可用的FFF(filter flattening free)模式可以增加劑量率并縮短作用時間。增加各次分割之間的時間或整體治療時間也會通過允許重新填充降低療效，盡管兩次分割之間足夠的間隔(24小時)允許組織再氧合，并可能增加療效。

由于大的半影，小野輻照的物理特征之一是射線束和劑量照射的不均勻性，在等中心和周圍之間有一個陡峭的劑量梯度。一個陡峭的劑量梯度可能導(dǎo)致更好的治療效果，而這是可能被線性-二次模型低估的額外的效應(yīng)。

3．3．靶體積和處方

定義照射體積（ the irradiation volumes ）需要CT掃描和注射對比劑后的T1加權(quán)序列和T2 FLAIR薄層(至少2mm，場強至少為1.5 T)的定位MRI融合。從成像到開始治療的時間應(yīng)盡可能短，以免低估腫瘤體積。大體靶體值(GTV)由MRI或CT增強(如果對比注射)確定。定義的臨床靶體積(CTV)是在GTV上加一個0或1mm的邊緣擴展，因為轉(zhuǎn)移性腦病變對健康組織的顯微鏡下浸潤不超過1mm，而小細胞癌和黑色素瘤除外。計劃靶體積(PTV)取決于所使用的治療技術(shù)，對于有創(chuàng)固定的放射手術(shù)(如GK)，通常是GTV = CTV = PTV。PTV邊緣擴展的大小取決于所使用的治療和固定技術(shù)，通常從0到3毫米不等。由于現(xiàn)有技術(shù)的廣泛應(yīng)用，目前還沒有達成對PTV邊緣擴展的定義的共識。若要增加周邊劑量，可直接增加在參考等劑量線上的處方劑量或增加PTV的邊緣擴展。事實上，在一項研究中，在接受LINAC-SRS治療的患者中，在GTV上增加2mm vs. 0 mm的邊緣擴展來定義PTV增加了并發(fā)癥的發(fā)生率，而沒有增加局部控制率。在另一項研究中，在GTV上增加1mm的邊緣擴展來定義PTV增加了局部控制，而沒有增加并發(fā)癥的發(fā)生率。Kirkpatrick 等的隨機研究顯示，對GTV添加3毫米邊緣擴展，與1或2毫米的邊緣擴展相比，所定義的PTV與較高的放射性壞死相關(guān)。在使用熱塑形面罩的用LINAC（直線加速器）進行SRS治療的患者中，有類似的局部控制率。劑量的不均勻性與潛在的較好的療效有關(guān)，這是由于在乏氧區(qū)域可能對靶內(nèi)的劑量有過度作用（a possible over-impression of the dose within the target in hypoxic areas），而這將給所謂的輻射耐藥腫瘤帶來優(yōu)勢（ would confer an advantage for so-called radioresistant tumors）。最近，Lucia等的一項研究報告稱，采用非均勻劑量(相同的邊際等劑量和等中心的劑量變量)，在使用LINAC相同均勻劑量治療1年時，效果較好，局部控制率分別為93%和78% (p = 0.005)。最后，應(yīng)該記住，從一個治療計劃系統(tǒng)(TPS)到另一個，使用不同的劑量計算算法可以對劑量修改超過15%（ it should be remembered that from one treatment planning system (TPS) to another, the use of a different dose calculation algorithm can modify the dose by more than 15%）。