《Hematology/ Oncoogy l Clinics of  North America》2022年2月[Feb;36(1):77-93.]將刊載美國arvard Medical School的Rifaquat Rahman , Erik Sulman , Daphne Haas-Kogan , Daniel N Cagney 等撰寫的綜述《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤放療進(jìn)展。Update on Radiation Therapy for Central Nervous System Tumors》（doi: 10.1016/j.hoc.2021.08.006.）。

長期以來，放射治療一直是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(包括原發(fā)性腦瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膜瘤)的重要治療方式。放射技術(shù)和照射的進(jìn)步使得得以實(shí)現(xiàn)更精確的治療，以優(yōu)化患者的結(jié)局，并將毒副作用降到最低。進(jìn)一步了解腦腫瘤的分子基礎(chǔ)和正常腦組織對輻射的反應(yīng)，將會持續(xù)改進(jìn)放射治療方法的，以改善腦腫瘤患者的臨床結(jié)果。隨著放射治療在精確度和照射方面的不斷進(jìn)步，放射治療將繼續(xù)成為實(shí)現(xiàn)腦腫瘤患者最佳預(yù)后的重要方式。

重點(diǎn)

●原發(fā)性腦腫瘤的治療越來越多地受到分子決定因素的驅(qū)動，舊的試驗(yàn)必須在這個背景下重新解釋。

●手術(shù)、放療和化療的多模態(tài)治療對于高級別膠質(zhì)瘤和低級別膠質(zhì)瘤的最佳治療效果至關(guān)重要。

●隨著立體定向放射外科和回避海馬的全腦放射治療的增多，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療越來越強(qiáng)調(diào)神經(jīng)保護(hù)。

●越來越多的腦膜瘤患者的管理取決于大型合作小組試驗(yàn)，以選擇基于切除范圍和腫瘤分級的最佳的放射方法。

介紹

放射治療(RT）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者的治療中起著重要的作用。放射治療是通過外部射線束(x射線、伽馬射線和質(zhì)子)或植入放射性活動源的近距離治療進(jìn)行的。放射治療(RT)通過DNA損傷,產(chǎn)生預(yù)期的效果。物質(zhì)吸收電離輻射產(chǎn)生帶電粒子，可直接電離DNA(直接作用)，或電離水分子產(chǎn)生活性羥基自由基，可與DNA反應(yīng)(間接作用)，介導(dǎo)損傷復(fù)雜而嚴(yán)重的無法修復(fù)的DNA損傷會導(dǎo)致增殖能力的喪失或通過有絲分裂死亡、壞死、自噬或凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

分割放射治療與立體定向放射外科

對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，外放療通常有兩種主要的治療方法:分割放療(常規(guī))和立體定向放射外科(SRS)。常規(guī)分割放療使用多個小劑量(例如，每天1.8 Gy或2 Gy，持續(xù)5 - 7周)對患者進(jìn)行數(shù)周的每日治療。分割的好處是給正常細(xì)胞時間來修復(fù)和減少毒副作用，同時通過DNA損傷優(yōu)先導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。SRS是一項(xiàng)由Lars Leksell在1951年首創(chuàng)的技術(shù)，它應(yīng)用了神經(jīng)外科立體定向的概念來精確地向腫瘤照射高劑量的輻射。與傳統(tǒng)的分割放療相比，SRS依賴于最大的精確度、準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，在一次治療中照射高劑量的放射治療。例如，治療腦轉(zhuǎn)移瘤(BMs)的典型劑量為18 Gy至24 Gy，一次治療療程。立體定向放療 (SRT)是一種類似的立體定向方法，治療2 - 5次以上。

外照射的類型

基于光子(x射線和伽馬射線)的輻射是最易得到和最常見的應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤放射治療（RT）的形式。一般來說，直線加速器被用來產(chǎn)生針對腫瘤的電離輻射。除了基于光子的治療外，基于質(zhì)子治療還可以用于外照射?；谫|(zhì)子的放療（RT）向靶區(qū)照射類似于基于光子治療時的布拉格峰的生物劑量，在布拉格峰時質(zhì)子穿透組織的最深處，隨后劑量急劇下降。與基于光子的治療相比，這種現(xiàn)象減少了對正常組織的總累積劑量（the total integral dose to normal tissue）。雖然在某些情況下質(zhì)子治療可能有好處，但由于費(fèi)用、空間和治療的復(fù)雜性，國內(nèi)的設(shè)施有限。

近年來，放療技術(shù)有了很大的進(jìn)步，包括三維適形放療(CRT)、調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)和體積調(diào)強(qiáng)拉弧治療的發(fā)展。質(zhì)子RT可以通過被動散射和鉛筆束掃描進(jìn)行傳輸，概念上類似于3-D CRT（三維適形放療）和IMRT（調(diào)強(qiáng)放療）。

這篇綜述提供了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療中RT（放射治療）的最新應(yīng)用，重點(diǎn)是膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膜瘤。

 神經(jīng)膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤是指由膠質(zhì)細(xì)胞引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腦腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。根據(jù)最新的美國中樞腦腫瘤登記處的更新，平均每年有24697例惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。

雖然歷史上膠質(zhì)瘤是根據(jù)組織學(xué)結(jié)果分類的，但分子分類徹底改變了該領(lǐng)域，世界衛(wèi)生組織(2016)重新調(diào)整和更新了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類，納入了分子變化。近年來，人們發(fā)現(xiàn)，異檸檬酸脫氫酶1基因(IDH1)或異檸檬酸脫氫酶2基因(IDH2)的體細(xì)胞突變很常見，尤其是在低級別膠質(zhì)瘤中。與IDH野生型膠質(zhì)瘤患者相比，IDH1/IDH2突變與較好的預(yù)后相關(guān)。此外，在IDH突變型腫瘤中，有一部分患者全臂缺失染色體1p和19q，這些發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在被歸類為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。在IDH突變患者中，1p/19q共缺失與1p/19q非共缺失患者相比，預(yù)后更佳。雖然更新的和正在進(jìn)行的試驗(yàn)經(jīng)常在腫瘤分類中納入分子發(fā)現(xiàn)，但已經(jīng)確定了RT（放射治療）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中作用的臨床試驗(yàn)是在了解神經(jīng)膠質(zhì)瘤分子變化的重要性之前完成的。目前的做法借鑒了舊的文獻(xiàn)，同時盡可能地結(jié)合分子信息。尚待以前瞻性的方式開展分子研究結(jié)果背景下的和有治療意義的現(xiàn)代研究。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

從歷史的角度

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腦腫瘤，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的48.6%。高級別膠質(zhì)瘤中RT（放射治療）在的作用早已確立，包括20世紀(jì)70年代的研究顯示，與單純的支持護(hù)理或化療相比，RT可以提高生存率。最初的研究使用全腦RT (WBRT)進(jìn)行治療，但最終數(shù)據(jù)顯示，采用局限野RT（involved-field RT）的治療方法的局限性更大，其生存結(jié)果與WBRT相似。這些早期研究還確定了GBM的劑量為60 Gy，與較低劑量相比，60 Gy治療具有劑量反應(yīng)和生存率的提高。

標(biāo)準(zhǔn)治療模式

根據(jù)歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC) 26981/22981加拿大國家癌癥研究所的試驗(yàn)評估，GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療包括放療同時和輔助替莫唑胺。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分為單獨(dú)RT組和同時或輔助替莫唑胺組。替莫唑胺治療有生存優(yōu)勢(中位生存時間分別為14.6個月和12.1個月)和5年生存優(yōu)勢(分別為10%和2%)。在一項(xiàng)對新診斷GBM患者的3期隨機(jī)試驗(yàn)中，使用放化療后腫瘤治療野（tumor-treating fields）也顯示了生存獲益，盡管采用這種治療方法，仍然是多變的。

輻射劑量

鑒于GBM相關(guān)的不良結(jié)果和RT的劑量反應(yīng)，已經(jīng)有許多嘗試在GBM中增加劑量。不幸的是，這些嘗試通常都沒有成功。放射治療腫瘤學(xué)組(RTOG)/東方合作腫瘤學(xué)組(ECOG) 1374評估了70 Gy的總劑量，沒有生存獲益。隨后的研究使用了高于60 Gy的劑量，加速分割（accelerated fractionation），超分割（hyperfractionation），近距離放療推量（brachytherapy boost），SRS推量（SRS boost）(RTOG 9305)，但沒有顯示出明顯的益處。

輻射體積

絕大多數(shù)GBM患者在高劑量輻射范圍內(nèi)復(fù)發(fā)。輻射野具有明顯的異質(zhì)性，歐洲和北美的合作小組采用了不同的方法來劃定靶區(qū)。EORTC放射腫瘤實(shí)踐咨詢委員會的指南一般建議采用單一的臨床靶區(qū)(CTV)，重點(diǎn)關(guān)注T1加權(quán)序列的切除瘤腔和殘瘤增強(qiáng)區(qū)域(大體腫瘤體積[GTV])，并增加2厘米的邊緣擴(kuò)展(margin)。相反，NRG方案傾向于兩階段的方法，CTV覆蓋T2/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)異常，初始階段的2厘米邊緣擴(kuò)展(46 Gy)，以及對強(qiáng)化病變縮野(cone-down)CTV和以2厘米擴(kuò)展對瘤腔的全量（full dose）(60 Gy)照射.雖然標(biāo)準(zhǔn)RT的邊界很寬，但有越來越多的回顧性文獻(xiàn)支持使用更有限的野進(jìn)行RT，以獲得類似的結(jié)果。

老年患者的管理

GBM的中位年齡為65歲，一些試驗(yàn)已經(jīng)評估了更短的療程或不采用RT治療的老年患者。表1總結(jié)了最重要的試驗(yàn)。Roa和同事的試驗(yàn)證明，相對于6周的標(biāo)準(zhǔn)分割照射，3周的再次分割照射(15次分割，40 Gy)可以獲得類似的結(jié)果。雖然該試驗(yàn)是在替莫唑胺時代之前進(jìn)行的，但隨后的加拿大癌癥試驗(yàn)組/ EORTC試驗(yàn)表明，與單獨(dú)的大分割放療相比，大分割放療與替莫唑胺同步和輔助治療的優(yōu)勢;這已經(jīng)成為新診斷為GBM且表現(xiàn)良好的老年患者的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理選擇。根據(jù)NOA-08和Nordic試驗(yàn)，對于可能只能耐受單模式治療的老年患者，MGMT啟動子甲基化狀態(tài)可以幫助指導(dǎo)治療決策。可以考慮替莫唑胺單藥治療MGMT甲基化患者，而不管MGMT甲基化狀態(tài)如何，RT似乎提供類似的好處。對于虛弱和/或老年患者，一項(xiàng)隨機(jī)的IEAE試驗(yàn)表明，1周(25 Gy)的大分割RT方案與3周的大分割RT方案的結(jié)果相似。

未來的發(fā)展方向

鑒于GBM患者采用標(biāo)準(zhǔn)治療的結(jié)果較差，目前有大量的研究努力來改善結(jié)果。從RT角度來看，NRGBN001是一個例子，這是一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期隨機(jī)試驗(yàn)，評估使用IMRT和質(zhì)子治療來評估替莫唑胺大分割劑量遞增放療(75 Gy，30次分割)與標(biāo)準(zhǔn)分割放化療的比較。

間變神經(jīng)膠質(zhì)瘤

歷史背景

間質(zhì)膠質(zhì)瘤，一般指3級膠質(zhì)瘤(星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤)。歷史上，治療決定是基于膠質(zhì)瘤的分級(2級vs間變性，3級)。告知間變性膠質(zhì)瘤管理的臨床試驗(yàn)沒有納入分子研究結(jié)果，盡管這些試驗(yàn)的事后分析已經(jīng)證明了分子變化對預(yù)后和治療反應(yīng)的重要性。NOA-04試驗(yàn)在前期評估了化療和放療的對比，并沒有發(fā)現(xiàn)單獨(dú)化療的生存優(yōu)勢，標(biāo)準(zhǔn)的治療模式通常包括放療和化療。正在進(jìn)行的CODEL試驗(yàn)的中期結(jié)果強(qiáng)化了這一觀點(diǎn)，即在IDH突變、1p/19q基因缺失的腫瘤中，單獨(dú)使用替莫唑胺不如結(jié)合RT的方案。

標(biāo)準(zhǔn)治療模式

對于IDH野生型膠質(zhì)瘤患者，具有GBM分子特征的患者被認(rèn)為與IV級GBM具有相似的自然史，可以采用標(biāo)準(zhǔn)GBM治療，同時使用替莫唑胺和輔助用藥(前面討論過)。對于IDH突變、1p/19q非共缺失腫瘤患者，無論切除程度如何，一般建議進(jìn)行輔助放化療。推薦RT聯(lián)合化療(替莫唑胺或丙卡嗪、洛莫司汀、長春新堿[PCV])。對化療的支持來自于CATNON試驗(yàn)，該試驗(yàn)將新診斷的1p/19q非共缺失腫瘤患者隨機(jī)分為單獨(dú)放療、合并TMZ的放療和合并TMZ及輔助TMZ的放療。早期結(jié)果顯示輔助用藥替莫唑胺與生存獲益相關(guān)(5年生存率分別為56%對44%)，而隨后的分析并未顯示同時使用TMZ對總體人群有顯著的獲益，但對IDH 突變的間變性星形細(xì)胞瘤有獲益的趨勢。

對于IDH突變、1p/19q共缺失腫瘤患者，3級少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤治療一般采用放療和化療，支持RTOG 940213和EORTC 的良好結(jié)果。在前期RT中加入PCV化療后生存率顯著增加，前者中位生存期為14.7年。

輻射劑量

IDH野生型;idh突變體，1p/19q非共缺失間變性星形細(xì)胞瘤;idh突變體，1p/19q共缺失間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，根據(jù)之前和正在進(jìn)行的試驗(yàn)，一般治療劑量為59.4 Gy至60 Gy。一些正在進(jìn)行的結(jié)合分子特征的試驗(yàn)允許根據(jù)分子發(fā)現(xiàn)對間變性膠質(zhì)瘤使用較低的劑量(例如，NRG BN-005是為idh突變患者設(shè)計(jì)的，RT劑量為54 Gy，無論級別如何)。

輻射體積

CATNON研究建議T2異常、增強(qiáng)和瘤腔治療，CTV擴(kuò)大1.5- 2cm，計(jì)劃靶體積(PTV)擴(kuò)大0.5- 0.7 cm。CODEL的研究使用了1cm的CTV1 (50.4 Gy)擴(kuò)展，以CTV2 表示強(qiáng)化和瘤腔(9 Gy推量)，使用5 mm的PTV。

未來的發(fā)展方向

正在進(jìn)行的CODEL和CATNON試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)布了中期分析，它們將繼續(xù)幫助在分子表征時代對間變性膠質(zhì)瘤的管理。CODEL試驗(yàn)現(xiàn)在被重新設(shè)計(jì)，專門比較RT與PCV(根據(jù)RTOG 9402)和RT與替莫唑胺，以評估idh突變、1p/19q共缺失腫瘤中的這一重要問題。

低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤

歷史背景

與間變性膠質(zhì)瘤試驗(yàn)類似，有一般為2級星形細(xì)胞瘤或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的低級別膠質(zhì)瘤(LGG)史，在了解分子變化之前就完成了臨床試驗(yàn)。非Believers試驗(yàn)(EORTC 22845)評估了放療的時機(jī)，將LGG患者隨機(jī)分入術(shù)后RT組和觀察組。盡管RT提供了5年無進(jìn)展生存率(PFS)(分別為55%和35%)，并降低了癲癇發(fā)作的發(fā)生率，但在總體生存方面沒有顯著差異。在劑量方面，EORTC進(jìn)行了2項(xiàng)大型前瞻性試驗(yàn)和一項(xiàng)組間試驗(yàn)(North Central Cancer Treatment Group/RTOG/ ECOG, Believers試驗(yàn))，證明低劑量(45 50.4 Gy)治療和高劑量(59.4-64.8 Gy)治療的結(jié)果間沒有差異。

標(biāo)準(zhǔn)治療方案

RTOG 9802提供了一個治療LGG的框架，該框架將LGG患者分為高風(fēng)險(>40歲或<40歲采取次全切除術(shù))和低風(fēng)險(《》40歲采取大體全切除術(shù))。高風(fēng)險患者隨機(jī)接受RT或RT+PCV化療，接受化療的患者有顯著的生存獲益(中位生存期分別為13.3年和7.8年)。隨后的基因組分析表明，對于IDH突變的非共缺失和共缺失LGG，在RT中加入化療是有好處的，但是對IDH野生型LGG沒有獲益。對于低風(fēng)險患者，特別是接受大體全切除術(shù)或接近全切除術(shù)的且無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，觀察可以被認(rèn)為可以退遲RT治療的遲發(fā)毒副作用（delaying RT postpones toxicities of therapy）。在接受觀察的低風(fēng)險RTOG 9802隊(duì)列中，大約一半的患者在5年沒有進(jìn)展。

輻射劑量

LGG最常見的劑量為45Gy至54 Gy。

 輻射體積

GTV一般包括手術(shù)瘤腔及T2/FLAIR異常，可通過1cm擴(kuò)展形成CTV。較早的試驗(yàn)對近似的類似的治療體積采取2厘米的邊緣擴(kuò)展(Older trials treated 2 cm to block edge that would approximate a similar treatment volume。)

未來的發(fā)展方向

鑒于(特別是,有有利的分子特性的患者的)LGGs可以有更好的結(jié)果和長期生存,NRG BN - 005是一個對質(zhì)子RT或IMRT治療IDH-突變神經(jīng)膠質(zhì)瘤的II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，評估以較低累積劑量進(jìn)行質(zhì)子治療對長期神經(jīng)認(rèn)知的結(jié)果可能的好處。隨著質(zhì)子的使用，人們也在探索延遲治療，因?yàn)樽罱Y(jié)合化療和放療的試驗(yàn)還沒有評估時間的問題。EORTC IWOT試驗(yàn)是一項(xiàng)針對IDH突變1p/19q非共基因缺失患者的3期研究，以今后的無干預(yù)生存評估先期治療與主動監(jiān)測對患者的主要結(jié)果(evaluates upfront treatment versus active surveillance for patients with a primary outcome of next intervention-free survival)。

腦轉(zhuǎn)移瘤

歷史背景

腦轉(zhuǎn)移瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，在某些癌癥診斷的患者中發(fā)生率高達(dá)40%。最常見的原發(fā)部位是肺癌、乳腺癌、皮膚癌、腎癌和胃腸道癌。腦轉(zhuǎn)移瘤的治療包括手術(shù)、WBRT、立體定向放射外科/放射治療(SRS/SRT)和全身治療。腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)和SRS/SRT，它們提供了最好的結(jié)果，而WBRT對于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者或無法耐受手術(shù)和SRS/SRT的患者，仍然是一個重要的治療選擇。

標(biāo)準(zhǔn)治療模式

WBRT長期以來一直是腦轉(zhuǎn)移瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。與WBRT相關(guān)的毒副作用導(dǎo)致對其使用有更大的選擇性。多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，WBRT是控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移和降低新的遠(yuǎn)處腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險的有效治療方法。也有研究報(bào)道WBRT與神經(jīng)體征和癥狀的穩(wěn)定或改善有關(guān)。盡管WBRT對腫瘤控制和神經(jīng)功能改善有好處，但對所有患者常規(guī)使用WBRT仍存在爭議。QUARTZ試驗(yàn)檢查了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)伴有腦轉(zhuǎn)移瘤的患者。對500多例接受WBRT和最佳支持治療的患者進(jìn)行了評估。該試驗(yàn)報(bào)告在生存率、質(zhì)量校正生存年或使用類固醇方面沒有差異。該研究的結(jié)論是，WBRT對不適合切除手術(shù)或SRS治療的NSCLC患者幾乎沒有益處。

通過使用海馬回避(HA)-WBRT治療，新型WBRT技術(shù)已被開發(fā)出來以保持神經(jīng)認(rèn)知能力和生存質(zhì)量(圖1)。RTOG 0933探索了使用HA-WBRT來使WBRT治療的神經(jīng)認(rèn)知能力下降風(fēng)險最小化。在這個單臂二期試驗(yàn)中，霍普金斯語言學(xué)習(xí)測試(HVLT，Hopkins verbal learning test)延遲回憶（-delayed recall）在4個月時與歷史對照相比較，比基線下降了7%，顯著降低。

圖1。HA-WBRT。HA-WBRT的代表性RT等劑量計(jì)劃。IMRT的作用是覆蓋整個大腦，同時減少雙側(cè)海馬的劑量。在一項(xiàng)隨機(jī)III期試驗(yàn)中，該方法已證明可以降低認(rèn)知功能衰竭的風(fēng)險。

隨后的一項(xiàng)III期試驗(yàn)，NRG CC-001，評估了HA（海馬回避）在使用美金剛治療的患者WBRT中的使用。在中位7.9個月的隨訪中，NRGCC-001中證實(shí)，其可降低認(rèn)知功能衰竭的風(fēng)險(危險比0.74;95%；置信區(qū)間,0.58 - 0.95;P=0.02)，包括HVLT-R總回憶(total recal)、延遲回憶（delayed recall）和識別（識別）。在4個月和6個月時執(zhí)行功能的惡化較小，在總體生存率、顱內(nèi)進(jìn)展或毒副作用方面沒有顯著差異。有了這些發(fā)現(xiàn)，HA-WBRT應(yīng)該被接受為需要WBRT的患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，這些患者具有良好的功能狀態(tài)，并且海馬周圍區(qū)域沒有轉(zhuǎn)移。

藥物治療為WBRT治療后神經(jīng)保護(hù)提供了另一種途徑。美金剛和多奈哌齊（Memantine and donepezil）已經(jīng)被評估可能降低患者認(rèn)知能力下降和記憶喪失的比率。在RTOG 0614，一項(xiàng)有554名患者參與的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)中，美金剛胺延緩了認(rèn)知能力下降的時間，并降低了記憶、執(zhí)行功能和語言處理能力的下降速度。該研究未達(dá)到其減少24周延遲回憶下降的主要終點(diǎn)，但由于患者死于進(jìn)展性疾病，該研究缺乏統(tǒng)計(jì)力，導(dǎo)致當(dāng)時可分析的患者數(shù)量較少。自從這項(xiàng)試驗(yàn)以來，許多人認(rèn)為美金剛可以作為接受WBRT的患者的附加醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)。多奈哌齊是另一種用于阿爾茨海默病和血管性癡呆的藥物，在其他適應(yīng)證中，已經(jīng)在接受顱腦RT治療的腦腫瘤的患者中進(jìn)行了測試。在一項(xiàng)III期隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)中，198例患者在6個月前接受了部分或WBRT治療，多奈哌齊并沒有顯著改善包括記憶力、注意力、語言、視覺運(yùn)動、語言流暢性、以及12周和24周的執(zhí)行功能，但在預(yù)處理損傷較大的患者中，確實(shí)在一些認(rèn)知功能方面有適度的改善。

許多試驗(yàn)已經(jīng)證明了立體定向放射外科/放射治療(SRS/SRT)在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的價值。在許多情況下，SRS/SRT可以作為手術(shù)切除的直接替代方案，對于位于有功能的大腦結(jié)構(gòu)內(nèi)或附近的腫瘤，包括可能難以進(jìn)入的區(qū)域，如腦干、丘腦和基底神經(jīng)節(jié)，SRS/SRT通常優(yōu)于手術(shù)切除。此外，SRS/SRT可作為切除后的輔助治療。由于手術(shù)切除和SRS/SRT的生存結(jié)果相似，許多機(jī)構(gòu)在組織學(xué)不清楚或明顯的腫塊效應(yīng)或有神經(jīng)功能障礙的患者中進(jìn)行切除。對于直徑小于3cm的腫瘤，放射外科治療可能是首選?？偟膩碚f，SRS/SRT提供了高的局部腫瘤控制率、低毒副作用、降低出血、感染和腫瘤播散的風(fēng)險。

輻射劑量

典型的WBRT分割方案包括5次分割20Gy、10次分割30Gy或15次分割37.5 Gy。對于SRS，典型的單次劑量，對小于2厘米的腫瘤為20 - 24 Gy, 對2厘米至3厘米的腫瘤為18 - 20 Gy,對 3厘米至4厘米的腫瘤為15 Gy是常見的。多次分割SRT(即大分割SRS)使用的典型劑量為3次分割24 Gy至30 Gy, 5次分割25 Gy至30 Gy。

輻射體積

對于WBRT，典型的體積包括覆蓋所有腦組織，并確認(rèn)顱內(nèi)內(nèi)容物的足夠覆蓋，包括顳窩和篩板。采用立體定向放射治療的完整腦轉(zhuǎn)移瘤包括在磁共振成像(MRI)T1薄層上定義的GTV，典型的計(jì)劃體積擴(kuò)展為0毫米至1毫米。當(dāng)治療術(shù)后患者時，至少會有手術(shù)瘤腔和殘留腫瘤。在某些情況下，術(shù)后硬腦膜區(qū)更大的體積可能適合于降低硬腦膜/軟腦膜復(fù)發(fā)的風(fēng)險。在切除瘤腔周圍使用典型的1毫米到2毫米的擴(kuò)張。

未來的發(fā)展方向

許多臨床試驗(yàn)正在評估全身治療的顱內(nèi)反應(yīng)，評估單獨(dú)或與RT聯(lián)合的全身治療。因此，聯(lián)合靶向放療與靶向全身藥物或免疫治療提供了一種有吸引力的策略，有可能減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)，在ClinicalTrails.gov網(wǎng)站上有許多臨床試驗(yàn)在探索這種方法。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)包括隨機(jī)試驗(yàn)，評估立體定向放療與HA WBRT(國家臨床試驗(yàn)[NCT] 03075072)的使用，以及單次分割SRS與分割放射外科的使用(NCT04114981)。

腦膜瘤

歷史背景

腦膜瘤是第二個最常見的原發(fā)性腦腫瘤,美國每年大約有30000例。大多數(shù)腦膜瘤低級別(85%),女性相對于男性的發(fā)病率增加(2-3:1)和在六、七十歲不斷增加的發(fā)病率。發(fā)生腦膜瘤的主要后天危險因素是暴露于電離輻射。I級腦膜瘤的中位無復(fù)發(fā)生存期為12.5年，II級腦膜瘤小于7年，III級腦膜瘤小于2.5年。

標(biāo)準(zhǔn)治療模式

手術(shù)是治療腦膜瘤的主要方式。腫瘤的切除范圍和級別決定著輔助放療的體積和劑量。大體全切除是通常適用于沿凸面、鞍旁前部/矢狀竇區(qū)、嗅溝及部分天幕和后顱窩病變的腦膜瘤。次全切除術(shù)可能只適用于不易接近的腫瘤，包括顱底、斜坡和鞍旁矢狀竇/矢狀竇區(qū)域。部分切除的風(fēng)險和益處需要根據(jù)個體來權(quán)衡。對于高危區(qū)域，如海綿竇、顱底和視神經(jīng)鞘，單獨(dú)活檢或無活檢的經(jīng)驗(yàn)性RT可能是合適的。

在腦膜瘤的術(shù)后處理中，典型的風(fēng)險分層方法是根據(jù)病理分級和切除范圍實(shí)施的。根據(jù)RTOG0539將低風(fēng)險腫瘤病理分級為I級，均行大體全切除術(shù)或次全切除術(shù)。低風(fēng)險腦膜瘤通常不接受輔助放療。中度風(fēng)險腦膜瘤是I級或II級復(fù)發(fā)腫瘤，在完全切除后輔助治療54戈瑞。高風(fēng)險腫瘤包括次全切除或復(fù)發(fā)的II級腦膜瘤以及所有III級腦膜瘤，治療劑量為最大60Gy。對接受RTOG 0539治療的患者的中期分析顯示，觀察到的低風(fēng)險患者的3年P(guān)FS為92%。接受54 Gy治療的中度危險患者的3年無進(jìn)展生存率為94%，顯著高于歷史控制率。接受60Gy治療的高危患者的3年無進(jìn)展生存率為59%。雖然實(shí)踐模式傾向于在非明顯部位觀察I級腦膜瘤，并對III級腦膜瘤立即進(jìn)行60Gy的輔助治療，但I(xiàn)I級腦膜瘤輔助放療的作用仍然是可變的和有爭議的。

SRS治療對于距離關(guān)鍵結(jié)構(gòu)(如光學(xué)儀器)足夠遠(yuǎn)的低級別腦膜瘤也是一個可行的選擇。SRS越來越多地用于治療不能手術(shù)切除的顱底腦膜瘤。單次劑量可從12Gy到16Gy，對適當(dāng)大小的良性腦膜瘤在5年和10年提供超過90%的精算局部腫瘤控制。SRS也可以用于復(fù)發(fā)性腦膜瘤，以前曾接受分割放療作為挽救性選擇，以限制周圍輻射劑量和改善PFS。

輻射劑量

腦膜瘤的輻射劑量取決于腫瘤的級別。對于1級腦膜瘤，常規(guī)照射劑量一般為45 - 55Gy。使用SRS時，劑量一般為12 Gy至16 Gy。對于2級腦膜瘤，通常使用常規(guī)分割放療，劑量范圍為54 - 60Gy。在個別情況下可考慮立體定向放療。3級腦膜瘤的輔助輻射劑量為59.4 Gy至60 Gy，同時考慮較高的劑量，特別是有嚴(yán)重殘留的疾病。

輻射體積

在常規(guī)分割放療中，GTV通常在T1對比后MRI上定義。輔助放療患者中通常包括手術(shù)瘤腔。對于I - II級腦膜瘤，在GTV上進(jìn)行3- 5mm的擴(kuò)展形成CTV。在無病理性腦部侵襲的情況下，CTV可以清除腦實(shí)質(zhì)界面的解剖屏障，使其最小化。腦部侵襲應(yīng)包括腦實(shí)質(zhì)。在可疑的背景下或已證實(shí)骨受累時，不應(yīng)將骨切掉。III級腦膜瘤的CTV擴(kuò)張可能為0.5 cm至2 cm，這取決于機(jī)構(gòu)慣例，通常包括腦實(shí)質(zhì)。RTOG 0539使用了大范圍的擴(kuò)張(中等風(fēng)險為1 cm，高風(fēng)險為1-2cm)；然而，由于主要的野內(nèi)失效模式和邊緣失效率低，后續(xù)NRG BN003 (GTR后II級腦膜瘤狀態(tài))使用較小的邊緣，5毫米CTV擴(kuò)張，可將關(guān)鍵結(jié)構(gòu)周圍縮小到3毫米。PTV通常是根據(jù)特定機(jī)構(gòu)的技術(shù)和圖像引導(dǎo)的RT標(biāo)準(zhǔn)，在CTV上使用2毫米到5毫米的擴(kuò)展。

對于接受SRS治療的患者，通過在增強(qiáng)對比后T1MRI上定義的大體腫瘤而產(chǎn)生GTV。CTV/PTV擴(kuò)展取決于醫(yī)院的實(shí)踐，但通常不使用擴(kuò)展或使用1毫米至2毫米擴(kuò)展。

未來的發(fā)展方向

兩項(xiàng)正在進(jìn)行的腦膜瘤放射治療研究將確定醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)。正在進(jìn)行的NRG BN003 (NCT03180268)和不典型腦膜瘤手術(shù)切除后的放療與觀察/EORTC 130892試圖評估輔助放療在II級腦膜瘤GTR后的應(yīng)用。兩組患者均隨機(jī)接受輔助RT (59.4 Gy或60 Gy)或密切觀察，并可能為這些亞組定義標(biāo)準(zhǔn)管理。