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萬(wàn)春琴譯，劉崗校 蘇州工業(yè)園區(qū)星海醫(yī)院 關(guān)鍵詞：急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、神經(jīng)肌肉阻滯劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、肺血管擴(kuò)張劑②目前尚無(wú)藥物干預(yù)顯示對(duì)急性呼吸窘迫綜合征有顯著的死亡獲益。③替代終點(diǎn)的改善并不一定意味著生存率的提高。④越來(lái)越多的證據(jù)表明，皮質(zhì)類(lèi)固醇可以改善某些急性呼吸窘迫綜合征亞組患者的預(yù)后。⑤需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估諸如維生素C、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等研究性療法的效果。自急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)首次被描述以來(lái)，已經(jīng)過(guò)去了50多年。盡管已經(jīng)過(guò)去了半個(gè)多世紀(jì)，幾乎所有的ARDS治療仍都是支持性的，死亡率仍然高達(dá)34%-45%。隨著我們對(duì)ARDS病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)的提高，已經(jīng)嘗試了許多藥理干預(yù)措施，包括針對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷(VALI)、死腔通氣、炎癥、肺泡上皮和毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷以及液體清除功能障礙的干預(yù)措施。雖然目前還沒(méi)有藥物顯示對(duì)ARDS有明確的死亡獲益，但目前一些治療方法正在臨床試驗(yàn)評(píng)估中(表1)。本文就ARDS的藥物治療進(jìn)行綜述。 | | | | 通過(guò)降低人機(jī)抵抗可能降低VALI發(fā)生 | 對(duì)中重度ARDS的死亡率沒(méi)有影響對(duì)ICU獲得性肌無(wú)力的發(fā)生率沒(méi)有影響(特別是短期使用順式阿曲庫(kù)銨) | | | 可能降低ARDS早期的死亡率(發(fā)病后<14d)可能升高ARDS晚期死亡率(發(fā)病后14天>) 無(wú)機(jī)械通氣機(jī)天數(shù)增加 | | | 可能使腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增高(iNO)] | | | 可能降低ARDS和膿毒癥患者的死亡率、ICU和住院天數(shù)(探索性發(fā)現(xiàn)) | | | 評(píng)估吸入β受體激動(dòng)劑預(yù)防急性呼吸衰竭作用的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT04193878) | | | 對(duì)死亡率或無(wú)機(jī)械通氣天數(shù)無(wú)影響 | | 增強(qiáng)上皮/內(nèi)皮修復(fù) 增強(qiáng)吞噬能力 | 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT02444455,NCT03608592,NCT03042143,NCT04367077) | | | 可能降低缺氧和疾病的嚴(yán)重程度(探索發(fā)現(xiàn))吸入GMCSF的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT02595060) | | 替換缺乏或功能失調(diào)的內(nèi)源性表面活性物質(zhì) | | | | 對(duì)無(wú)機(jī)械通氣天數(shù)沒(méi)有影響 |
廣泛可用的治療方法，以及那些在大型臨床試驗(yàn)中研究的療法包括神經(jīng)肌肉阻滯劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇和吸入性肺血管擴(kuò)張劑。盡管缺乏其在ARDS中使用的強(qiáng)有力證據(jù)，但這些療法經(jīng)常用于臨床。在潛在的病理生理學(xué)的背景下，我們逐個(gè)進(jìn)行探討。許多ARDS的治療本質(zhì)上為支持性治療，肺保護(hù)性策略機(jī)械通氣是其主要治療方法。VALI是機(jī)械通氣常見(jiàn)的并發(fā)癥，機(jī)械通氣的實(shí)施旨在將其降至最低并避免其并發(fā)癥。神經(jīng)肌肉阻滯劑的合理使用被認(rèn)為是一種可以減少VALI發(fā)生的措施，VALI可由肺過(guò)度擴(kuò)張(容量傷，在較小程度上為氣壓傷)和復(fù)張不足的肺泡(肺不張)反復(fù)開(kāi)放和關(guān)閉引起。ARDS患者中常見(jiàn)異質(zhì)實(shí)變(圖1)，故無(wú)論是過(guò)度擴(kuò)張還是復(fù)張不足的風(fēng)險(xiǎn)都特別高。
圖1. CT掃描可見(jiàn)ARDS的異質(zhì)性實(shí)變 大潮氣量對(duì)肺損傷的影響和呼氣末正壓(PEEP)的保護(hù)作用在小鼠模型中得到了很好的證實(shí)。Dreyfuss和他的同事研究了5種不同的通氣策略對(duì)大鼠的影響：低壓-低潮氣量、高壓-高潮氣量、高壓-高潮氣量加PEEP、高壓-低容量(通過(guò)束縛胸壁實(shí)現(xiàn))和低壓-高容量。高容量通氣的大鼠均有肺水腫證據(jù)。然而，PEEP組水腫明顯減輕。低容量組（包括高壓-低容量組）的肺結(jié)構(gòu)基本正常。直覺(jué)上，人們會(huì)預(yù)測(cè)高氣道壓將在VALI中發(fā)揮重要作用，但這些發(fā)現(xiàn)表明，實(shí)際上是跨肺泡梯度(肺泡內(nèi)壓減去胸膜內(nèi)壓)起著更重要的作用。此外，在這個(gè)模型中看到的PEEP的保護(hù)作用可能是通過(guò)減少肺不張損傷介導(dǎo)的。導(dǎo)致水腫分布不勻的表面活性物質(zhì)的功能失調(diào)和重力作用，可能導(dǎo)致肺既難以復(fù)張又局部過(guò)度擴(kuò)張，從而引起塌陷傷。PEEP的應(yīng)用可以通過(guò)對(duì)開(kāi)放的肺泡施加壓力，防止與反復(fù)肺泡開(kāi)放和塌陷的相關(guān)的剪切力來(lái)幫助緩解這塌陷傷。肺容積的巨大改變也可能導(dǎo)致肺泡上皮和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞界面的破壞，從而導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放，肺水腫惡化，進(jìn)一步影響氣體交換，進(jìn)而導(dǎo)致肺損傷的惡性循環(huán)。由于肺保護(hù)性呼吸機(jī)策略包括使用低潮氣量通氣和應(yīng)用相對(duì)較高水平的PEEP，而目前的鎮(zhèn)靜策略又強(qiáng)調(diào)每日喚醒和/或輕度鎮(zhèn)靜，這就導(dǎo)致相當(dāng)數(shù)量的人機(jī)對(duì)抗。高代謝需求和呼吸驅(qū)動(dòng)力的患者經(jīng)常試圖產(chǎn)生更高的潮氣量，這可能導(dǎo)致人-機(jī)不同步，如雙重觸發(fā)甚至主動(dòng)呼氣，進(jìn)而肺泡塌陷。反復(fù)的塌陷和過(guò)度充氣會(huì)反過(guò)來(lái)導(dǎo)致肺損傷的惡化。因此，如果患者使用呼吸機(jī)時(shí)完全被動(dòng)呼吸，VALI可能會(huì)降低，治愈的可能性會(huì)增加。幾十年來(lái)，神經(jīng)肌肉阻滯劑一直是基于這一原理而應(yīng)用于臨床。盡管許多神經(jīng)肌肉阻滯劑已用于ARDS的治療，但由于擔(dān)心其會(huì)加重危重患者的肌無(wú)力，較老的非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑(潘庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨或阿曲庫(kù)銨)的使用，特別是與全身皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合使用，在危重、機(jī)械通氣的患者中越來(lái)越有限。危重患者中常見(jiàn)的肝或腎功能衰竭似乎大大增加了持續(xù)肌無(wú)力的可能性。順式阿曲庫(kù)銨是一種較新的非去極化藥物，通過(guò)Hoffman降解代謝成無(wú)神經(jīng)肌肉阻滯活性的代謝產(chǎn)物。順式阿曲庫(kù)銨還與肺和全身炎癥細(xì)胞因子的減少有關(guān)，原因可能不僅是最大程度減小了VALI，還可能是順式阿曲庫(kù)銨本身的直接作用。與維庫(kù)溴銨相比，順式阿曲庫(kù)銨與重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)獲得性肌無(wú)力無(wú)關(guān)，還與ICU住院和機(jī)械通氣天數(shù)的減少有關(guān)，這表明它可能是ARDS患者更適合的神經(jīng)肌肉阻滯劑。已經(jīng)有多個(gè)臨床研究評(píng)估了順式阿曲庫(kù)銨治療ARDS的有效性(表2)。在ACURASYS研究中，Papazian和同事隨機(jī)將340例中至重度ARDS患者(P/F≤150)隨機(jī)分為順式阿曲庫(kù)銨和安慰劑(深度鎮(zhèn)靜)兩組，兩組患者均采用盲法治療48小時(shí)。盡管90天總死亡率沒(méi)有差異，但在調(diào)整基線氧合、簡(jiǎn)化急性生理學(xué)評(píng)分II和平臺(tái)壓力后，似乎順式阿曲庫(kù)銨組死亡率確實(shí)有所降低，危險(xiǎn)比為0.68(95%可信區(qū)間，0.48-0.98；P5.04)。此外，28天和90天脫機(jī)天數(shù)均增加。因?yàn)槠湫ЯΣ蛔?，這項(xiàng)研究受到了質(zhì)疑，只有在統(tǒng)計(jì)調(diào)整后才能看到獲益，而對(duì)照組與現(xiàn)代的每日覺(jué)醒或輕度鎮(zhèn)靜的做法形成不同，使用深度鎮(zhèn)靜以維持盲法。此外，盡管進(jìn)行了危重患者肌無(wú)力的評(píng)估，但仍不充分，因此大多數(shù)情況下對(duì)肌無(wú)力仍不清楚。盡管存在這些問(wèn)題，一項(xiàng)前瞻性的多中心流行病學(xué)研究顯示，22%的ARDS患者和38%的嚴(yán)重ARDS患者接受了神經(jīng)肌肉阻滯藥物。此外，一項(xiàng)對(duì)有學(xué)術(shù)兼職的重癥醫(yī)師的調(diào)查顯示，97%的受訪者在治療ARDS患者時(shí)使用過(guò)肌肉松弛劑，40%的重癥醫(yī)師對(duì)超過(guò)一半的ARDS患者使用過(guò)肌肉松弛劑。鑒于ACURASYS的局限性，ROSE是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照的試驗(yàn)，最近在系統(tǒng)性早期神經(jīng)肌肉阻滯(ROSE)的重新評(píng)估了順式阿曲庫(kù)銨治療ARDS的有效性，比較神經(jīng)肌肉阻滯治療1006例急性呼吸窘迫綜合征的影響。這兩個(gè)試驗(yàn)組最大的區(qū)別之一是對(duì)照組--一種每日喚醒或輕度鎮(zhèn)靜的策略--已知與深度鎮(zhèn)靜相比，結(jié)果會(huì)有所改善。在ROSE試驗(yàn)中，兩組在住院死亡率、脫機(jī)天數(shù)、離開(kāi)ICU天數(shù)或住院天數(shù)方面均沒(méi)有差異。順式阿曲庫(kù)銨組在住院期間活動(dòng)較少，確實(shí)發(fā)生心血管事件的不良反應(yīng)更多。重要的是，ROSE試驗(yàn)以比ACURASYS更為可靠的方式，也證實(shí)順阿曲庫(kù)銨與ICU 獲得性肌肉無(wú)力無(wú)關(guān)。盡管長(zhǎng)期結(jié)果需要進(jìn)一步研究證實(shí)，但在ROSE研究中，神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用與生存、殘疾、認(rèn)知功能或精神癥狀的差異沒(méi)有關(guān)聯(lián)性。盡管有這些試驗(yàn)的結(jié)果，神經(jīng)肌肉阻滯劑對(duì)嚴(yán)重ARDS、大量呼吸機(jī)不同步和難治性低氧血癥患者具有治療價(jià)值，尤其是PaO2/ FiO2低于100 mmHg)。但不推薦其常規(guī)使用。表2. 兩項(xiàng)使用順阿曲庫(kù)銨治療急性呼吸窘迫綜合征的標(biāo)志性研究結(jié)果的比較 | | | | | 未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整時(shí)，ACURASYS的把握度不足以檢測(cè)死亡率差異 | | 非盲，對(duì)照組的鎮(zhèn)靜策略為目標(biāo)RASS為-1 ~ 0，或進(jìn)行每日喚醒 | 與深度鎮(zhèn)靜相比，以證明每日喚醒和輕度鎮(zhèn)靜已可以改善預(yù)后，因此有人擔(dān)心，鎮(zhèn)靜策略ACURASYS的對(duì)照組比現(xiàn)代更差。 | | | ROSE最初納入的可能是一個(gè)低氧更嚴(yán)重的人群 | | 入組允許在符合標(biāo)準(zhǔn)后48h內(nèi)進(jìn)行。中位入組時(shí)間為16小時(shí)[四分位數(shù)范圍6-29小時(shí)] | 入組允許在符合標(biāo)準(zhǔn)后48h內(nèi)進(jìn)行。中位入組時(shí)間為8小時(shí)[四分位數(shù)范圍4-16小時(shí)] | ROSE可能納入了ACURASYS中未存活的患者， | | 通氣策略是低潮氣量結(jié)合傳統(tǒng)PEEP表來(lái)設(shè)定PEEP | 通氣策略為低潮氣量結(jié)合中高PEEP表來(lái)設(shè)定PEEP | |
ARDS的病理特征包括由上皮和毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷促發(fā)的明顯急性炎癥反應(yīng)。觸發(fā)ARDS的過(guò)程（例如敗血癥和胰腺炎）正如常用機(jī)械通氣對(duì)其進(jìn)行支持性治療導(dǎo)致VALI 的過(guò)程一樣，通常是炎癥性的。皮質(zhì)類(lèi)固醇具有抗炎和免疫抑制作用。它們通過(guò)與細(xì)胞表面受體結(jié)合而起作用，然后轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，在那里它們抑制促炎性介質(zhì)的合成，如細(xì)胞因子、趨化因子、炎性酶、受體和蛋白質(zhì)。皮質(zhì)類(lèi)固醇廣泛用于ARDS患者，無(wú)論是用于 ARDS 或還是用于其相關(guān)并發(fā)病如感染性休克或肺炎的治療。在美國(guó)的一個(gè)大型隊(duì)列中，44% 的中度至重度 ARDS患者接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。然而，盡管許多研究評(píng)估了類(lèi)固醇在 ARDS 和ARDS 相關(guān)疾病中的使用，但類(lèi)固醇在 ARDS 中的獲益仍不清楚（表3）。表3. 在ARDS和ARDS相關(guān)疾病中使用皮質(zhì)類(lèi)固醇的證據(jù)基礎(chǔ) | | | 可能降低早期ARDS(<發(fā)病后小于14天)的死亡率可能升高晚期ARDS (>發(fā)病后14天)的死亡率 | | | | 院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)增加 | | | | | | |
在類(lèi)固醇治療急性呼吸窘迫綜合征的臨床研究中，在其劑量、時(shí)間和持續(xù)時(shí)間方面存在很大的異質(zhì)性，結(jié)果也不一。在一項(xiàng)99例ARDS患者早期應(yīng)用大劑量甲基強(qiáng)的松龍(24小時(shí)劑量120mg/kg，分次給藥)與安慰劑進(jìn)行對(duì)照研究中，未發(fā)現(xiàn)45天死亡率、ARDS 逆轉(zhuǎn)的差異。然而，隨后在24名患者中進(jìn)行的一項(xiàng)小型安慰劑對(duì)照研究，評(píng)估了小劑量甲基強(qiáng)的松龍(2 mg/kg/d，最長(zhǎng)32天內(nèi)逐漸減量)長(zhǎng)療程在未緩解ARDS(機(jī)械通氣7天)中的治療作用，結(jié)果顯示類(lèi)固醇與生理參數(shù)和死亡率(ICU和醫(yī)院)的改善存在相關(guān)性，盡管在這項(xiàng)研究中有4例因?yàn)榀熜г蛑型靖淖兞嗽ǖ闹委煼桨福ū环值狡渌囼?yàn)/研究中，他們的結(jié)果在本試驗(yàn)中無(wú)法利用）。一項(xiàng)更大規(guī)模的多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究報(bào)告了類(lèi)似的結(jié)果，使用更小劑量的甲強(qiáng)龍（1 mg/kg /d，逐漸減量，持續(xù)使用28天）治療早期ARDS（發(fā)病72小時(shí)內(nèi)），結(jié)果表明類(lèi)固醇治療的患者機(jī)械通氣支持的持續(xù)時(shí)間、ICU 住院時(shí)間和死亡率降低。遺憾的是，ARDS 臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行的晚期類(lèi)固醇補(bǔ)救研究（LaSRS研究）并沒(méi)有觀察到這些死亡率獲益。盡管ARDS患者的無(wú)機(jī)械通氣天數(shù)和無(wú)休克天數(shù)增加了超過(guò)7天，但總體死亡率并沒(méi)有降低，而且在ARDS發(fā)病2周以上服用類(lèi)固醇的患者亞組中，60天和180天的死亡率有所增加。一些薈萃分析表明，類(lèi)固醇可能會(huì)降低 ARDS 的死亡率并增加無(wú)機(jī)械通氣天數(shù)，特別是在發(fā)病 14 天內(nèi)接受治療的患者，表明應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估類(lèi)固醇在ARDS 早期使用的作用。最近，一項(xiàng)研究對(duì)277名患者進(jìn)行了非盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，比較了地塞米松組與安慰劑組（10天方案）在早期 ARDS （在滿(mǎn)足柏林標(biāo)準(zhǔn)后的30小時(shí)內(nèi)）中的應(yīng)用，結(jié)果表明主要預(yù)后28天時(shí)無(wú)機(jī)械通氣天數(shù)(12.3±9.9天：7.5±9.0天；P<0.0001)主要終點(diǎn)顯著降低（譯者注：經(jīng)查原始文獻(xiàn)，應(yīng)該是機(jī)械通氣天數(shù)降低，也就是說(shuō)無(wú)機(jī)械通氣天數(shù)上升），以及次要預(yù)后 60天死亡率(21%：36%；P<.0047)顯著降低。然而，該研究的批評(píng)包括研究持續(xù)了5年以上、未完成計(jì)劃的招募以及大量患者被排除在研究外。與類(lèi)固醇可能對(duì)肺損傷有益的假設(shè)一致，類(lèi)固醇的作用也已在社區(qū)獲得性肺炎中進(jìn)行了測(cè)試。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，類(lèi)固醇改善了嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎的預(yù)后，主要是在肺炎的消退方面，包括兩個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。第一項(xiàng)研究包括304名社區(qū)獲得性肺炎患者，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，地塞米松組住院時(shí)間縮短了1天。隨后對(duì) 120 名患有社區(qū)獲得性肺炎和高炎癥反應(yīng)（入院時(shí)C 反應(yīng)蛋白 >150 mg/l ）的患者進(jìn)行的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用甲強(qiáng)龍減少了治療失敗的概率。這些結(jié)果在最近的薈萃分析中得到了重新證實(shí)。同樣，也對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇在病毒性肺炎中的使用進(jìn)行了評(píng)估，但結(jié)果不一。盡管在病毒性肺炎中使用類(lèi)固醇的先前評(píng)估研究顯示類(lèi)固醇使用與延遲的病毒清除和可能的危害有關(guān)，但這些研究有明顯的異質(zhì)性。對(duì)774名 COVID-19 患者的回顧性研究，其中 90% 是通過(guò)簡(jiǎn)單的鼻插管吸氧，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類(lèi)固醇治療與傷害相關(guān)，尤其是那些接受高劑量類(lèi)固醇（>200 mg 氫化可的松或等效藥物的患者) 以及在住院的前3天內(nèi)接受激素治療的患者。 然而，其他臨床研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)類(lèi)固醇可改善COVID-19急性低氧性呼吸衰竭患者的預(yù)后。RECOVERY研究將2104例COVID-19患者隨機(jī)給予地塞米松治療(6 mg/d 10天)和4321例COVID-19患者隨機(jī)給予常規(guī)治療。這些研究表明，使用地塞米松可以降低需要有創(chuàng)機(jī)械通氣患者(29% vs 41%)以及在無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣輔助的ARDS患者(23% vs 26%)的28天死亡率。COVID-19 ARDS患者是多中心CoDEX研究的重點(diǎn)，該研究將299名中至重度急性呼吸窘迫綜合征患者隨機(jī)分為高劑量地塞米松組(20mg /d，連續(xù)5天，隨后10mg /d，連續(xù)5天)或常規(guī)治療組。接受地塞米松治療的患者無(wú)機(jī)械通氣天數(shù)時(shí)間更長(zhǎng)(6.6 vs 4.0;P5.04)，但28天死亡率無(wú)顯著差異(56% vs 62%;P5.83)。RECOVERY、CoDEX和其他研究之間存在差異的潛在原因很可能與類(lèi)固醇的劑量、給藥時(shí)機(jī)(早期給藥可能降低機(jī)體清除病毒能力)和疾病的嚴(yán)重程度(需要更多通氣支持的患者獲益增加)有關(guān)。可能需要重新評(píng)估類(lèi)固醇在其他病毒性肺炎中的使用，并仔細(xì)注意研究設(shè)計(jì)(劑量、時(shí)間和疾病的嚴(yán)重程度);這可能會(huì)影響類(lèi)固醇治療ARDS證據(jù)的可靠性。ARDS的血管病變可導(dǎo)致通氣-血流比例失調(diào)惡化和死腔通氣增加。在微血管水平上，血栓栓塞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷均可導(dǎo)致肺血流量減少，同時(shí)也會(huì)發(fā)生低氧性肺血管收縮，這些現(xiàn)象共同導(dǎo)致通氣-血流比例失調(diào)和死腔通氣增加。死腔通氣增加與ARDS患者高死亡率相關(guān)。吸入性肺血管擴(kuò)張劑，如一氧化氮和前列環(huán)素，有時(shí)被用作ARDS的治療藥物，其目的為改善氧合和減少死腔通氣。吸入性一氧化氮(iNO)通過(guò)肺泡擴(kuò)散到肺血管平滑肌細(xì)胞，在那里它通過(guò)增加環(huán)狀GMP而引起平滑肌松弛。血管擴(kuò)張可改善肺通氣區(qū)域的血流灌注，從而改善通氣-血流匹配。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照的研究中，385名ARDS患者服用iNO(5ppm)(P/F250)，與安慰劑組相比，iNO確實(shí)顯著改善了氧合。盡管有這一發(fā)現(xiàn)，iNO對(duì)存活和非輔助通氣天數(shù)的主要終點(diǎn)或次要終點(diǎn)的死亡率均無(wú)影響。隨后對(duì)iNO治療ARDS的薈萃分析也同樣表明iNO與氧合功能的改善有關(guān)，但在死亡率、機(jī)械通氣時(shí)間或ICU住院時(shí)間方面沒(méi)有顯著變化。氧合的改善也往往是微小的和短暫的，并且iNO與腎功能衰竭的發(fā)生率增加有關(guān)。前列環(huán)素作用于肺血管中的G蛋白偶聯(lián)受體，增加環(huán)磷酸腺苷，最終使血管平滑肌松弛。與吸入前列環(huán)素一樣，吸入前列環(huán)素也被證明能改善氧合。然而，目前還沒(méi)有試驗(yàn)證明對(duì)ARDS的死亡率有影響。盡管缺乏證據(jù)支持吸入性肺血管擴(kuò)張劑的使用，但其仍在少數(shù)ARDS患者中使用。在一項(xiàng)大規(guī)模的全球隊(duì)列研究中，有13%的重度ARDS患者使用了它們。盡管它們可以改善右心功能，減少通氣-灌注比例失配，改善氧合，但肺血管擴(kuò)張劑尚未證明對(duì)其死亡率或其他以患者為中心的結(jié)果有任何影響，因此不推薦在ARDS中常規(guī)使用。然而，對(duì)于并發(fā)右心衰竭的患者，它們可能是有用的，作為需要轉(zhuǎn)運(yùn)的患者的臨時(shí)性治療，或作為開(kāi)始體外循環(huán)之前對(duì)難治性低氧患者的短期搶救治療。它們?cè)谄渌闆r下的使用效果還需要進(jìn)一步研究。在膿毒癥和肺損傷的動(dòng)物模型中，已證明維生素C對(duì)ARDS中存在的一系列病理生理紊亂起作用，包括減輕炎癥，改善上皮-內(nèi)皮功能，加速肺水腫液體的消退，改善凝血障礙。靜脈注射維生素C也已在危重病人的臨床研究中得到證實(shí)。燒傷患者給予高劑量維生素C（劑量達(dá)66 mg/kg/h）可減少靜脈輸液復(fù)蘇的需要，并可能減少呼吸功能障礙。在患有膿毒癥的危重患者中，一項(xiàng)關(guān)于維生素C與安慰劑的I期研究顯示，大劑量維生素C輸注是安全的，而且從改良序貫器官衰竭評(píng)估(MSOFA)評(píng)分的改善、炎癥的減少以及ICU住院時(shí)間的非統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上來(lái)看，這都是有潛在益處的。采用PLA對(duì)照試驗(yàn)，觀察大劑量維生素C(50 mg/kg，每6小時(shí)一次，共96小時(shí))對(duì)ARDS合并膿毒癥患者mSOFA評(píng)分及血漿炎癥和血管損傷主要標(biāo)志物的影響。雖然mSOFA評(píng)分、炎癥和血管損傷的生物標(biāo)志物沒(méi)有明顯降低，但28天死亡率、ICU無(wú)住院天數(shù)和無(wú)住院天數(shù)的次要結(jié)果確實(shí)有利于維生素C的使用(表4)。該試驗(yàn)的一個(gè)缺點(diǎn)是，在96小時(shí)研究結(jié)束前死亡或出院的患者的mSOFA評(píng)分將被排除在分析之外。在一項(xiàng)包含死亡患者的最高得分(20分)和生存的出院患者的最低得分(0分)的特殊分析中，服用維生素C的患者在96小時(shí)的mSOFA得分有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。這些發(fā)現(xiàn)是探索性的，需要在更大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到證實(shí)。表4. CITRUS-ALI研究的關(guān)鍵終點(diǎn) | | | | 96小時(shí)時(shí)mSOFA的變化，平均值a | | | | | | | 28天時(shí)無(wú)機(jī)械通氣天數(shù)，中位數(shù)b | | | | 28天時(shí)非ICU住院天數(shù)，中位數(shù)b | | | | 28天時(shí)非急診天數(shù)*，中位數(shù)b | | |
**譯者注：原文為hospital-free days，經(jīng)查hospital-free days定義為：We define HFDs as all days alive that are spent outside of an acute care hospital，long-term acute-care hospital(LTACH) or in an emergency department(ED) including cays spent wholly or in part under“observation'status. All other days including days spent in a long- or short stay nursing facility，inpatient hospice facility，or rehabilitation facility count as hospital-free，as would all days at home，including those with home-based medical services.根據(jù)本文的上下文這里翻譯成“非急診天數(shù)”炎癥、肺泡上皮-毛細(xì)血管內(nèi)皮功能障礙和液體清除功能障礙的最終結(jié)果是肺泡腔充滿(mǎn)液體，進(jìn)而形成肺水腫。β-激動(dòng)劑可促進(jìn)肺泡液清除，已被用于ARDS的治療藥物。它們的作用機(jī)制可能是通過(guò)肺泡Ⅱ型細(xì)胞頂端阿米洛利敏感的鈉通道從肺泡腔向外轉(zhuǎn)運(yùn)鈉，然后通過(guò)基底外側(cè)鈉鉀-ATP酶泵排出。此外，β-受體激動(dòng)劑可能會(huì)降低肺泡血管通透性。盡管沙丁胺醇存在理論上的優(yōu)勢(shì)，但在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，在282名ARDS患者中，沙丁胺醇霧化吸入與安慰劑組相比，65名接受治療的患者ICU天數(shù)明顯增加，但死亡率和機(jī)械通氣天數(shù)沒(méi)有顯著差異。隨后對(duì)236名患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了靜脈注射沙丁胺醇對(duì)ARDS患者的影響，發(fā)現(xiàn)治療耐受性差，且與死亡率增加有關(guān)(34%:23%；RR 1.47；95%可信區(qū)間 1.03-2.08)。因此應(yīng)避免對(duì)已確診的ARDS患者使用β-受體激動(dòng)劑進(jìn)行常規(guī)治療，因?yàn)檫@可能與傷害有關(guān)。然而，β-受體激動(dòng)劑與皮質(zhì)類(lèi)固醇的聯(lián)合使用可能在防止高?；颊甙l(fā)展為ARDS方面起到一定作用。在一項(xiàng)初步研究中，61名存在至少1個(gè)危險(xiǎn)因素且肺損傷預(yù)防評(píng)分為4分或更高的有發(fā)展為ARDS風(fēng)險(xiǎn)的患者，被隨機(jī)分成安慰劑組或吸入布地奈德和福莫特羅組。那些隨機(jī)接受干預(yù)治療的患者，根據(jù) s/f 比例，顯示出氧合狀況的改善。其他試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括肺炎呼吸衰竭(AR-REST)試驗(yàn)，該試驗(yàn)檢查吸入β-受體激動(dòng)劑和皮質(zhì)類(lèi)固醇是否可以預(yù)防低氧血癥和肺炎患者的急性呼吸衰竭(NCT04193878)。通過(guò)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，他汀類(lèi)藥物不僅抑制肝臟膽固醇的合成，而且還抑制多個(gè)下游信號(hào)分子的產(chǎn)生，這可能是其抗炎作用的原因。在小鼠和人類(lèi)模型中，他汀類(lèi)藥物減少了炎癥和肺損傷，提示它們?cè)贏RDS中可能發(fā)揮作用。然而，瑞舒伐他汀和辛伐他汀都已在多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究中進(jìn)行了評(píng)估，兩種藥物均未能降低死亡率或機(jī)械通氣天數(shù)。然而，對(duì)辛伐他汀研究的二次分析確實(shí)表明，在低炎癥和高炎癥表型患者中，辛伐他汀的反應(yīng)存在差異，這表明辛伐他汀對(duì)高炎癥ARDS表型患者的亞群可能有益，需要在隨機(jī)對(duì)照研究中對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行前瞻性確認(rèn)。臨床研究表明，人骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSCs)可能具有減輕炎癥、促進(jìn)肺損傷消退、改善細(xì)菌清除的能力，因此有望用于ARDS的治療。在小鼠肺損傷模型和人肺離體實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善死亡率。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了評(píng)估骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在中至重度ARDS患者中應(yīng)用的初步研究，這些研究證明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞安全且耐受性良好。此外，對(duì)30名中至重度急性呼吸窘迫綜合征患者使用骨髓來(lái)源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行評(píng)估的MUST-ARDS試驗(yàn)的初步結(jié)果報(bào)告表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的使用可能與降低死亡率、增加非機(jī)械通氣天數(shù)和非重癥監(jiān)護(hù)室的天數(shù)有關(guān)。然而，這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是安全性，它沒(méi)有把握度評(píng)估這些次要終點(diǎn)。雖然這份初步報(bào)告很有前景，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定MSCs的療效，多個(gè)臨床研究正在進(jìn)行中(NCT02444455, NCT03608592, NCT03042143, NCT04367077)。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)在表面活性物質(zhì)清除、肺先天免疫、肺泡上皮細(xì)胞生長(zhǎng)和存活等方面發(fā)揮重要作用。在動(dòng)物模型中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它可能通過(guò)限制上皮細(xì)胞損傷來(lái)預(yù)防高氧誘導(dǎo)的肺損傷。ARDS患者支氣管肺泡灌洗液中GM-CSF濃度升高也可能與生存率增加相關(guān)。目前尚不清楚其作為治療藥物的作用。在一項(xiàng)對(duì)130名ARDS患者靜脈注射GM-CSF的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，有降低死亡率和增加無(wú)器官衰竭天數(shù)的趨勢(shì)，但這些差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)關(guān)于吸入GM-CSF的小規(guī)模研究表明，使用GM-CSF可能改善氧合和疾病嚴(yán)重程度；這些發(fā)現(xiàn)正在一項(xiàng)多中心研究中進(jìn)一步評(píng)估(NCT02595060)。尚未明確發(fā)現(xiàn)單一的藥物治療對(duì)ARDS是有益的，潛在的原因是多方面的。ARDS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種損傷機(jī)制，可能導(dǎo)致針對(duì)單一介質(zhì)的干預(yù)無(wú)效。該綜合征也有很大的異質(zhì)性--存在多種病因，嚴(yán)重程度也各不相同。甚至ARDS的管理中也存在差異，這給任何單一療法的評(píng)估帶來(lái)了挑戰(zhàn)。鑒于這些問(wèn)題，人們對(duì)ARDS治療的個(gè)性化治療越來(lái)越感興趣。許多策略已經(jīng)被用于獲得ARDS的同質(zhì)亞組，包括基于生理、病因、生物標(biāo)志物或基因表達(dá)的分類(lèi)。識(shí)別不同的亞組可能增加與特定干預(yù)相關(guān)的應(yīng)答或不良預(yù)后的可能性，并且因此為改善ARDS的臨床治療研究的患者選擇提供了機(jī)會(huì)。例如，通過(guò)使用潛在類(lèi)別分析檢查臨床和生物學(xué)數(shù)據(jù)，已經(jīng)確定了具有不同炎癥水平的ARDS亞表型。這些亞型表現(xiàn)出不同的臨床預(yù)后和對(duì)特定的支持和藥物治療的不同反應(yīng)。雖然有希望靶向治療ARDS的亞表型，但另一個(gè)挑戰(zhàn)在于能否在床邊快速識(shí)別這些亞表型。在個(gè)性化的靶向治療能夠以有意義的方式進(jìn)行評(píng)估之前，必須首先開(kāi)發(fā)識(shí)別這些亞表型的方法。此外，COVID-19大流行帶動(dòng)了大量臨床研究，包括涉及類(lèi)固醇和免疫調(diào)節(jié)療法的研究，如IL-1抑制劑、抗IL -6受體單克隆抗體和干擾素。迄今為止，除了地塞米松外，沒(méi)有任何一種藥物在covid -19相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征中顯示出明顯的益處。然而，許多研究仍在進(jìn)行中，它們對(duì)ARDS治療的影響仍有待觀察。盡管一些藥物干預(yù)與替代終點(diǎn)的改善有關(guān)，但尚未證明藥物干預(yù)明確對(duì)ARDS死亡率有益。越來(lái)越多的證據(jù)表明皮質(zhì)類(lèi)固醇可能有益。此外，維生素C、間充質(zhì)干細(xì)胞和 GM-CSF 等許多探索性療法可能很有前景，但還需要進(jìn)一步研究。| ① 因?yàn)锳RDS尚無(wú)確定的藥物治療方法，其治療的基礎(chǔ)仍然是肺保護(hù)性通氣。② 目前，治療ARDS最有前景的藥物是皮質(zhì)類(lèi)固醇。然而，給藥的時(shí)機(jī)很重要，因?yàn)橹挥性贏RDS早期給藥時(shí)才能看到益處。在ARDS發(fā)病后7天或更長(zhǎng)時(shí)間開(kāi)始類(lèi)固醇治療無(wú)益。③ 雖然對(duì)生存率沒(méi)有影響，但神經(jīng)肌肉阻滯劑對(duì)特定的中至重度急性ARDS患者有益。④ 鑒于缺乏證據(jù)，目前不能推薦任何其他藥物干預(yù)，盡管對(duì)大劑量維生素C、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和其他潛在療法的研究仍在進(jìn)行中。 |
來(lái)源：Crit Care Clin 37 (2021) 877–893https:///10.1016/j.ccc.2021.05.009
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