遺傳變異特征的解析和遺傳變異譜的構(gòu)建是研究人口、人口歷史、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因型-表型關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)。

自 2003 年第一次人類基因組信息發(fā)布以來，許多大規(guī)模的全基因組測(cè)序  (WGS) 項(xiàng)目率先在西方國家啟動(dòng)，生成了大量和多樣化的人口遺傳變異資源。這是因?yàn)閺拇箨?duì)列 WGS 資源構(gòu)建單倍型參考面板是促進(jìn)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）的一種有意義且成本效益高的方法。然而，直到目前，作為世界上最大的民族，中國漢族人群仍然沒有具體的參考標(biāo)準(zhǔn)。

盡管前期的一些研究也關(guān)注過中國人口，但這些研究要么是樣本量有限，要么是地理覆蓋范圍不夠廣，或者是基因組覆蓋深度較淺，這些都限制了其作為參考的可信度。

在 2020 年針對(duì)中國人的一項(xiàng)研究中，ChinaMAP 項(xiàng)目提供了超過 1 萬人的高深度（40X）全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)和表型的系統(tǒng)性分析，但是該項(xiàng)目聚焦代謝性疾病，并且他們并未根據(jù)該研究構(gòu)建單倍型參考面板。漢族人口是東亞乃至世界上最大的民族，約占全球人口的 20%，占中國大陸人口的 92%。因此，建立完整的、高質(zhì)量的漢族群體遺傳變異數(shù)據(jù)庫和參考圖譜勢(shì)在必行，這樣一種資源將有助于解析人口結(jié)構(gòu)和人口歷史，并促進(jìn)世界上最大人口的遺傳研究。

中國科學(xué)院生物物理研究所徐濤院士團(tuán)隊(duì)和何順民研究員團(tuán)隊(duì)合作在 Cell Reports 發(fā)表了題為 NyuWa Genome resource： A deep whole-genome sequencing-based variation profile and reference panel for the Chinese population 的文章，系統(tǒng)介紹了一種被稱之為 NyuWa（女媧）的基因組資源，數(shù)據(jù)來自于 23 個(gè)中國省份中的約 3000 人的深度 WGS。

該數(shù)據(jù)資源是一個(gè)高質(zhì)量的公開可用的中國人口特定的參考信息，目前在國際上具有最佳的漢族人口相關(guān)研究的參考價(jià)值，也為中國人群的遺傳和疾病研究提供有用和可靠的支持。

主要研究內(nèi)容

基于大型中國人口隊(duì)列的深度 WGS 數(shù)據(jù)

NyuWa 基因組資源包括 2999 個(gè)不同中國樣本的高測(cè)序深度的 WGS 數(shù)。樣本來自中國 23 個(gè)行政區(qū)域，包括 17 個(gè)省、2 自治區(qū)和 4 個(gè)直轄市。大部分樣本來自上海、廣東和北京。經(jīng)過基因組比對(duì)和去除重復(fù)后，實(shí)際基因組覆蓋深度的中位數(shù)為 26.23?；谛匀旧w的基因組覆蓋率，每個(gè)受試者的性別都可以被清楚地識(shí)別，共包括 1335 名女性和 1664 名男性。

基于 NyuWa 數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)了 2500 萬個(gè)新變體

經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量控制，研究人員共鑒定出 7106 萬 SNPs 和 819 萬 InDels，并對(duì)其進(jìn)行了全面注釋。通過與其他變異信息公共數(shù)據(jù)庫相比，NyuWa 數(shù)據(jù)集包含 2500 萬個(gè)新的變異，包括 2310 萬個(gè) SNP（32.5%）和 190 萬位點(diǎn)插入（23.3%）。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)編碼基因共存在 3190 萬個(gè)變異位點(diǎn)，其中 85.7 萬個(gè)位于 CDS 區(qū)域，110 萬個(gè)位于 UTR，3000 萬個(gè)位于內(nèi)含子。lncRNA 外顯子區(qū)共有 478 萬個(gè)變異。

隨后，為了評(píng)估 NyuWa 參考面板的基因型推演性能，研究團(tuán)隊(duì)使用來自人類基因組多樣性計(jì)劃（the Human Genome Diversity Project， HGDP）的亞洲各個(gè)人群芯片基因分型數(shù)據(jù)和高覆蓋率 WGS 數(shù)據(jù)作為測(cè)試數(shù)據(jù)集。通過比較分析，他們發(fā)現(xiàn) NyuWa 在對(duì)中國人口相關(guān)的基因組研究中優(yōu)于其他現(xiàn)存的參考數(shù)據(jù)庫。同時(shí)，NyuWa 在中國南方和北方人群中均適用。

變體的臨床價(jià)值

為了進(jìn)一步說明 NyuWa 資源在改善人類健康方面的價(jià)值，他們進(jìn)一步評(píng)價(jià)了其在基因突變相關(guān)疾病研究和醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面的應(yīng)用價(jià)值。正如預(yù)期的那樣，NyuWa 和公共數(shù)據(jù)集中的大多數(shù)致病變異是一致的，均屬于罕見變異。致病性變體通常頻率很低，而那些等位基因頻率較高的致病性變體可能與常見疾病有關(guān)。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)了一些由 ClinVar 數(shù)據(jù)庫對(duì)致病性的解釋相互矛盾的變體，這些變體在 NyuWa 資源中顯示出更高的等位基因頻率。例如，以 1% 的等位基因頻率作為閾值，兩種變體 rs182677317 和 rs369849556 被注釋為與罕見疾病睫狀體運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)，而 NyuWa 數(shù)據(jù)集中的高等位基因頻率（>1%）則表明這些變體可能不是致病性的。因此，這些結(jié)果表明，NyuWa 數(shù)據(jù)集中的變異等位基因頻率可以為疾病相關(guān)變異的研究提供額外的參考。

他們還評(píng)估了 ADME 核心基因的已知藥物基因組位點(diǎn)的等位基因頻率，而這可能影響中國不同省份和全球地區(qū)藥物的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)一些變異在中國不同地區(qū)和世界不同人群中具有明顯的等位基因頻率差異。

例如，世界衛(wèi)生組織推薦用于治療結(jié)核病的藥物異煙肼主要由 NAT2 酶（N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 2）乙?；x，代謝的速率由遺傳因素決定，代謝慢的患者發(fā)生肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高。NAT2 存在多個(gè) SNP 位點(diǎn)，形成不同的等位基因，其中一種稱為 NAT2*12，為快乙酰化等位基因。研究人員發(fā)現(xiàn)在中國不同省份和東亞地區(qū)檢測(cè)到 NAT2*12 的等位基因頻率一致較高（接近 100%），而在其他人群中頻率則較低。這表明中國人群在使用異煙肼前檢測(cè) NAT2*12 并不像其他人群那么必要。

而對(duì)于其他多種基因的檢測(cè)，其等位基因的頻率在中國不同省份之間存在差異，因此，建議在某些藥物用于個(gè)體化治療之前，進(jìn)行基因檢測(cè)。

蛋白編碼基因和 lncRNA 基因功能缺失的變異

功能缺失變異對(duì)基因功能有深刻的影響，并為臨床基因組解釋提供信息。在本研究中，他們篩選了高可信度的功能喪失型蛋白質(zhì)截短變異體（Protein-Truncating Variants， PTVs），特別是那些新鑒定的變異體。他們?cè)?7696 個(gè)基因中發(fā)現(xiàn)了 18711 個(gè) PTVs。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)在 NyuWa 數(shù)據(jù)集中共鑒定了 9994 個(gè)新的 PTVs，其中純合子數(shù)目為 21 個(gè)。另外，在 906 個(gè)癌癥相關(guān)基因中的 385 個(gè)中檢測(cè)到 1138 個(gè) PTVs，其中 636 個(gè)為新型 PTVs。比如說，在 BRCA2、BRCA1、PMS1、TP53 和 MSH6 中鑒定了 5 種新型 PTVs 和 48 種已知 PTVs。

由于 lncRNA 不包含 CDS 區(qū)域，因此剪接變異成為 lncRNA 功能缺失變異中最重要的一類。剪接變異可能導(dǎo)致內(nèi)含子保留或外顯子跳躍，從而極大地改變了 lncRNA 的序列和結(jié)構(gòu)。NyuWa 數(shù)據(jù)集共發(fā)現(xiàn) 3544 個(gè) lncRNA 基因中的 3793 個(gè)剪接變異。包括 Ensembl 數(shù)據(jù)庫中 1287 個(gè) lncRNA 基因的 1454 個(gè)剪接變異和 NONCODE 數(shù)據(jù)庫中 2257 個(gè) lncRNA 基因的 2339 個(gè)剪接變異。據(jù)報(bào)道，230 個(gè) lncRNA 基因?qū)?xì)胞生長至關(guān)重要，他們也在其中 20 個(gè) lncRNA 基因中發(fā)現(xiàn)了 22 個(gè)剪接變體，等位基因頻率大于 0.1% 的 lncRNA 剪接變異所占比例小于所有的 lncRNA 剪接變異，表明剪接變異體可以真正影響這些 lncRNAs 的功能。

因此，NyuWa 數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)的蛋白編碼和非編碼基因的功能缺失變異可能與疾病的病因?qū)W或遺傳傾向有關(guān)，這將為疾病和遺傳學(xué)研究提供新的見解。(生物谷Bioon.com）