隨著靶向和免疫的發(fā)展，約占肺癌85%的非小細胞肺癌（NSCLC）的治療較既往有了長足進步。然而，NSCLC中還存在一組相對罕見且預(yù)后不良的亞型——肺肉瘤樣癌。但研究者發(fā)現(xiàn)，這類患者常見METex14跳變，成為了突破口。2021年10月，中國學者發(fā)表在《Lancet Respir Med》的一項多中心、單臂、開放標簽、2期研究提示，賽沃替尼表現(xiàn)不凡。

肺肉瘤樣癌是一種罕見低分化NSCLC，占所有肺部惡性腫瘤的0.3%～3.0%。與NSCLC其他亞型相比，肺肉瘤樣癌患者預(yù)后較差，治療選擇較少。雖然鉑類化療是晚期肺肉瘤樣癌的一線治療，但療效差強人意。此外，靶向藥物和免疫檢查點抑制劑對肺肉瘤樣癌的療效，尚不確定。

NSCLC中METex14跳變的頻率在1%～3%，但這種基因突變在肺肉瘤樣癌中最為常見（約13%～22%）。METex14跳變患者臨床病理學特征明顯，預(yù)后較差。有研究表明的，METex14跳變陽性（METex14陽性）的NSCLC患者，MET抑制劑有獲益。然而，MET抑制劑對METex14陽性肺肉瘤樣癌患者的療效和安全性，仍缺乏研究。

發(fā)表在《Lancet Respir Med》的該多中心、單臂、開放標簽、2期研究，探究了口服MET酪氨酸激酶抑制劑賽沃替尼在METex14陽性肺肉瘤樣癌和NSCLC其他亞型患者中的活性和安全性。

該研究在中國32家醫(yī)院進行。納入18歲或以上患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性METex14陽性肺肉瘤樣癌或NSCLC其他亞型，一種或多種標準治療后疾病進展或毒性不耐受，或被認為不適合標準治療，未經(jīng)MET抑制劑治療，并且有可測量的疾病。

患者每日一次口服賽沃替尼600 mg（體重≥50 kg）或400 mg（體重＜50 kg），直到疾病進展、死亡、出現(xiàn)無法耐受的毒性、開始其他抗腫瘤治療、不依從、患者退出或患者停藥?；€時進行放射學腫瘤評估、第一次給藥后1年內(nèi)每6周1次，，此后每12周1次。

主要終點為客觀緩解率，定義為獨立審查委員會（IRC）評估確認的完全或部分緩解患者比例。用腫瘤反應(yīng)評估集評估主要終點，該評估集包括所有接受治療患者，患者在基線檢查時有可測量病變，并且基線檢查后進行了至少1次充分的計劃中的腫瘤評估或存在放射學疾病進展，并在完整分析集（包括所有至少服用一劑賽沃替尼的患者）中進行敏感性分析。

在完整分析數(shù)據(jù)集中也評估了安全性。該研究入組工作已完成，治療和隨訪仍在進行中。

2016年11月8日～2020年8月3日，對84名METex14跳變患者進行了資格審查，其中70人入組，接受賽沃替尼治療，構(gòu)成了完整分析集。IRC評估的腫瘤反應(yīng)評估集包括61名患者。

中位隨訪期17.6個月（IQR 14.2～24.4），腫瘤反應(yīng)評估集和完整分析集中IRC評估的客觀緩解率分別為49.2%（36.1～62.3；30/61名患者）和42.9%（95% CI 31.1～55.3；30/70名患者）。

所有70名患者都報告至少一次治療相關(guān)不良事件。32名（46%）患者發(fā)生3級或以上治療相關(guān)不良事件，最常見的是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（n=9）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（n=7）和外周水腫（n=6）。17名（24%）患者發(fā)生治療相關(guān)嚴重不良事件，最常見的是肝功能異常（n=3）和超敏反應(yīng)（n=2）。

經(jīng)研究者評估，一名肺肉瘤樣癌患者因腫瘤溶解綜合征死亡，可能與賽沃替尼相關(guān)。

因此，在METex14跳變陽性肺肉瘤樣癌和NSCLC其他亞型患者中，賽沃替尼展現(xiàn)了有前景的活性，并且安全性可接受。因此，在這一人群中，賽沃替尼可能是一種新的治療選擇。

據(jù)研究者所知，這不僅是賽沃替尼用于METex14陽性NSCLC患者的首項試驗，當考慮使用MET抑制劑的研究時，它還納入了迄今為止人數(shù)最多的METex14陽性肺肉瘤樣癌患者。

在該研究中，完整分析集中IRC評估的客觀緩解率為42.9%，腫瘤反應(yīng)評估集中為49.2%，95% CIs的下限大于預(yù)先設(shè)定的30%。

基于腫瘤亞型和既往治療，在預(yù)定義的亞組中觀察到類似的客觀緩解率。中位緩解持續(xù)時間為8.3個月，中位緩解時間為1.4個月，表明對賽沃替尼治療的應(yīng)答持久且迅速。中位無進展生存期為6.8個月；大約一半治療患者在6個月時沒有疾病進展，大約1/3患者在12個月時沒有疾病進展。此外，賽沃替尼的安全性可接受，沒有觀察到新的安全性問題信號。

在該研究中，中國患者使用賽沃替尼的應(yīng)答率與全球METex14陽性NSCLC患者使用選擇性MET酪氨酸激酶抑制劑（即特泊替尼和卡馬替尼）的應(yīng)答率相似。在2期VISION研究中，IRC評估的特泊替尼治療患者的客觀緩解率為46%。2期GEOMETRY mono-1研究報告，既往接受治療的患者卡馬替尼的客觀緩解率為41%，未經(jīng)治患者為68%?？诉蛱婺幔ǘ喟悬c酪氨酸激酶抑制劑）抗MET具有活性，在PROFILE 1001研究中客觀緩解率為32%。

該研究還表明，不管患者是否接受過全身治療，賽沃替尼可能對腦轉(zhuǎn)移患者有效。

總之，對于METex14陽性肺肉瘤樣癌和NSCLC其他亞型患者，該研究結(jié)果支持賽沃替尼單藥作為一種新的治療選擇。

（選題審校：徐曉涵  編輯：丁好奇）

（本文由北京大學第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學資訊編輯完成。）

參考資料：

Lancet Respir Med. 2021 Oct;9(10):1154-1164.

Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study

https://pubmed.ncbi.nlm./34166627/